Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Показания к применению.

Амилорид и триамтерен вызывают лишь слабый натрийурез, из-за чего при отеках или артериальной гипертонии их редко назначают в виде монотерапии. Обычно их сочетают с другими диуретиками, так как они усиливают мочегонное и гипотензивное действие тиазидных и петлевых диуретиков. Еще более важно, что их способность уменьшать экскрецию К + помогает свести к минимуму его потери при приеме тиазидных и петлевых диуретиков; в итоге уровень К + в плазме остается нормальным.

Побочные эффекты.

Самые опасные побочные эффекты — гиперкалиемия и метаболический ацидоз. Триамтерен — слабый антагонист фолиевойкислоты — может способствовать развитию мегалобластной анемии. Также он способен снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию, интерстициальный нефрит и камнеобразование в почках.

Оба препарата могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, парестезия, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, запор,), опорно-двигательной системы (болезненные спазмы икроножных мышц), системы кроветворения. Возможно возникновение аллергических реакций.

Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона; калийсберегающие диуретики)

Механизм действия. В эпителиальных клетках поздних дистальных отделов и начальных отделов собирательных трубочек имеются внутриклеточные минералокортикоидные рецепторы, обладающие высоким сродством к альдостерону. Альдостерон через базолатеральную мембрану проникает в эпителиальную клетку и связывается с этими рецепторами, образовавшийся гормон-рецепторный комплекс переносится в ядро и взаимодействует с особыми участками ДНК. В результате повышается синтез так называемых альдостерон-индуцириемых белков. Полагают, что они активируют натриевые каналы и Nа + ,К + -АТФазу в клеточной мембране, а также усиливают их синтез и встраивание в мембрану, влияют на проницаемость межклеточных контактов, повышают синтез АТФ в митохондриях. Все это ведет к повышению проницаемости апикальной мембраны для Nа + , а также увеличивается активность Nа + ,К + -АТФазы базолатеральной мембраны. Как следствие, усиливается транспорт NаСl и возрастает отрицательный трансэпителиальный потенциал, способствующий секреции К + и Н + .

Спиронолактон конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы, а комплекс рецептор—спиронолактон не способен усиливать синтез альдостерон-индуцируемых белков. Следовательно, спиронолактон блокирует биологические эффекты альдостерона, из-за чего его часто называют антагонистом альдостерона.

Влияние на экскрецию различных веществ. В этом отношении спиронолактон очень сходен с блокаторами натриевых каналов почечных канальцев (амилоридом и триамтереном). Однако его клиническая эффективность пропорциональна уровню альдостерона в организме: чем он выше, тем сильнее спиронолактон влияет на почечную экскрецию.

Показания к применению.

Спиронолактон показан прежде всего при первичном гиперальдостеронизме (аденома или двусторонняя гиперплазия надпо­чечников), рефрактерных отеках на фоне вторичного гиперальдостеронизма (при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, тяжелом асците).

Спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто сочетают с тиазидными или петлевыми диуретиками при лечении отеков и артериальной гипертонии.

Побочные эффекты.

Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон может вызвать гиперкалиемию и метаболический ацидоз. Молекула спиронолактона содержит стероидное ядро, из-за чего он может вызвать гинекомастию, импотенцию, снижение полового влечения, гирсутизм, огрубление голоса, нарушения менструального цикла. Кроме того, при его приеме иногда воз­никают понос, гастрит, желудочное кровотечение, язвы желудка. Влияние на ЦНС может проявляться сонливостью, заторможенностью, атаксией, спутанностью сознания, головной болью. У некоторых больных возникают аллергические реакции.

Осмотические диуретики

Механизм действия. Осмотические средства действуют на уровне проксимальных канальцев. Являясь осмотически активными веществами, они не реабсорбируются, а потому препятствуют перемещению воды в интерстиций (по осмотическому градиенту), из-за этого концентрация Na + в просвете канальца падает настолько, что прекращается его реабсорбция.

Влияние на экскрецию различных веществ. Осмотические средства повышают почечную экскрецию почти всех электролитов: Nа + , К + , Са 2+ Mg 2+ , Сl — , НСО₃ — и фосфата.

Показания к применению:

-отек головного мозга;

-токсический отек легких, отек гортани;

-острый приступ глаукомы;

-острая почечная (при сохраненной фильтрационной функции почек) и печеночная недостаточность;

-острые отравления барбитуратами и другими веществами.

Побочные эффекты.

Осмотические средства распределяются во внеклеточной жидкости и способствуют повышению ее осмоляльности. В результате вода выходит из клеток и объем внеклеточной жидкости возрастает. У больных с застоем в малом круге кровообращения это может привести к отеку легких. Разведение водой внеклеточной жидкости может стать причиной относительной гипонатриемии, с которой связаны такие частые побочные эффекты, как головная боль, тошнота и рвота. С другой стороны, выраженный осмотический диурез опасен гипернатриемией и гиповолемией (сухость кожных покровов, диспепсия, миастения, судороги, сухость во рту, жажда, галлюцинации, снижение АД).

93.79.221.197 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.
Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Стремление повысить эффективность медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) заставляет использовать другие лекарственные препараты в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, сердечными гликозидами и бета-адреноблокаторами. В 80-е годы проводились рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность и безопасность у больных с ХСН лекарственных препаратов, относящихся к классам блокаторов альдостероновых рецепторов, антиаритмических препаратов, блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, вазодилататоров и негликозидных инотропных препаратов.

Блокаторы альдостероновых рецепторов

Новый подход к лечению ХСН связан с использованием блокаторов альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов — спиронолактона и эплеренона, которые в прошлом рассматривались всего лишь в качестве представителей одной из подгрупп калийсберегающих диуретиков [1].

До недавнего времени блокатор альдостероновых рецепторов спиронолоктон (альдактон, верошпирон, спиронол) при ХСН применялся лишь в качестве калийсберегающего средства для коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. В 90-е годы при лечении ХСН стали широко использоваться ингибиторы АПФ, которые способны эффективно предотвращать развитие гипокалиемии у больных, получающих петлевые и тиазидные диуретики. В результате этого у больных с ХСН гиперкалиемия теперь встречается гораздо чаще, чем гипокалиемия. И поэтому в подавляющем большинстве случаев у больных с ХСН, получающих ингибиторы АПФ, нет оснований опасаться развития гипокалиемии, а значит, и назначать калийсберегающие диуретики.

Для ХСН характерны повышенные концентрации альдостерона в плазме крови. По некоторым наблюдениям, при ХСН гиперальдостеронемия является прогностически неблагоприятным признаком.

Гиперальдостеронемия у больных с ХСН связана не только с повышенной секрецией альдостерона в результате гиперактивности ренин-ангиогензиновой системы (РАС), но и с уменьшением его инактивации в печени. В свою очередь, нарушение инактивации альдостерона может быть следствием как снижения печеночного кровотока, так и нарушения его захвата гепатоцитами. Известно, что нарушение деграции альдостерона в печени, само по себе может служить причиной 3-4-кратного повышения его плазменных концентраций за счет значительного удлинения периода полужизни альдостерона в плазме крови с 30-35 до 70-100 мин. Недавно обнаружено, что альдостерон играет важную роль в патогенезе ХСН. Альдостерон не только регулирует водно-электролитный гомеостаз, способствуя задержке натрия и усиливая выведение калия н магния почками. Длительный гиперальдостеронизм, как оказалось, вызывает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе. В частности, гиперальдостеронизм способствует развитию гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и повышенному синтезу коллагена в сердце и стенке артерий. Предполагают что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития гипертрофии и диффузного интерстициального фиброза миокарда, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с ХСН.

Читать еще:  Какой сыр можно есть при панкреатите поджелудочной железы

Двойным механизмом гиперальдостеронемии у больных с ХСН объясняется, почему подавление чрезмерной активности РАС с помощью ингибиторов АПФ не приводит к нормализации плазменных концентраций альдостерона. Для ослабления нежелательных эффектов гиперальдостеронемии требуется применение специфических антагонистов альдостерона, среди которых наиболее известным является спиронолактон.

Спиронолактон является специфическим блокатором альдостероновых (минералокортикоидных) рецепторов, которые, помимо почечных канальцев и надпочечников, обнаружены в сердце и стенке артерий. Спиронолактон может также тормозить активность альдостеронсинтетазы и, таким образом, уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5альфа-редуктазы. В результате уменьшается образование альфа-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его бета-изомер.

Недавно в эксперименте было показано, что спиронолактон предотвращает ремоделирование сердечно-сосудистой системы, вызываемое альдостероном. При совместном назначении альдостерона и спиронолактона не развивается ни гипертрофия левого желудочка, ни миокардиофиброз [2-4].

Учитывая антагонизм спиронолактона в отношении неблагоприятных эффектов альдостерона у больных с ХСН, было предпринято рандомизированное плацебо-контролирумое исследование RALES Mortality Trial.

Целью этого исследования было оценить влияние низких доз спиронолактона на смертность больных с ХСН III-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка менее 35%, которые получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы АПФ, петлевые диуретики и сердечные гликозиды. После рандомизации 822 больных дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут) и 841 больной — плацебo.

В августе 1998 г. исследование RALES Mortality Trial было досрочно приостановлено после того, как была обнаружена значительно более низкая смертность в группе больных, леченных спиронолактоном, по сравнению с контрольной группой. Смертность от всех причин в группе больных, леченных спиронолактоном, была на 27% ниже, чем среди больных, получавших плацебо (95%-й доверительный интервал от 14 до 37%; р=0,0001). Смертность от сердечных причин снизилась на 31%, общее число госпитализаций — примерно на 17%, а госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН — примерно на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций при добавлении спиронолактона уменьшилось примерно на 22% (р 90 уд. в 1 мин) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.

Таким образом, в настоящее время не следует широко использовать амиодарон для лечения бессимптомных и малосимптомных желуцочковых аритмий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с целью профилактики внезапной смерти [6].

В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании DIAMOND у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка дофетилид недостоверно снижал смертность от всех причин и от сердечных причин — в среднем на 6% и 7%. При этом дофетилид снижал потребность в госпитализации больных в связи с сердечной недостаточностью, что объясняют способностью препарата предупреждать развитие пароксизмов мерцания предсердий [10].

Следовательно, наряду с бета-адреноблокаторами амиодарон и дофетилид могут использоваться для улучшения прогноза у больных с постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка и желудочковыми аритмиями.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов — новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов имеют важные преимущества перед ингибиторами АПФ: (1) они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне — на уровне клеточных рецепторов; (2) их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН; и (3) блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ [11-12].

Таким образом, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обеспечивают более эффективный, более избирательный (селективный) и более специфический подход к торможению чрезмерной активности РАС по сравнению с ингибиторами АПФ, и, к тому же, отличаются превосходной переносимостью.

Первым блокатором АТ1-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозартан (козаар), который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, таких, каквалзарган, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмизартан и эпрозартан.

Всего в двух длительных рандомизированных исследованиях изучались эффективность и безопасность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов при длительном применении у больных с ХСН.

В многоцентровом исследование ELITE смертность в группе больных с ХСН II-IV ФК и с фракцией выброса левого желудочка не более 40%, леченных лозартаном, была примерно вдвое ниже (в среднем на 46%), чем в группе больных, получавших ингибитор АПФ каптоприл. Общее число случаев смерти и (или) госпитализации в связи с сердечной недостаточностью достоверно снизилось под влиянием лечения лозартаном, в среднем, на 32% [13].

Данные, полученные в ходе исследования ELITE, могут служить косвенным доказательством высокой эффективности, безопасности и превосходной переносимости лозартана у больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка. Тем не менее, результаты этих исследований не позволяют рекомендовать широкое использование любых блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов для лечения ХС вместо ингибиторов АПФ. Дело в том, что в рандомизированном контролируемом исследовании RESOLVD не удалось обнаружить каких-либо преимуществ другого блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов (кандезартана) перед ингибитором АПФ эналаприлом у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Исследование RESOLVD было досрочно прекращено после того, как была обнаружена более высокая смертность в группах больных, получавших кандезартан (6,1%) и комбинацию кандезартана и эналаприла (8,7%), по сравнению с больными, леченными эналаприлом (3,7%) [14]. Не столь обнадеживающими оказались результаты исследования ELITE-II, в котором сравнивались эффекты длительной терапии лозартаном и каптоприлом на выживаемость больных с ХСН. В исследовании ELITE-II (в отличие от исследования ELITE-I) общее число случаев смерти и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН в группе больных, леченных лозартаном, было недостоверно меньше, чем в группе получавших каптоприл (на 6%; р=0,21)

Читать еще:  Глюкозотолерантный тест при беременности

Таким образом, в настоящее время нет бесспорных доказательств благоприятного влияния блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов на смертность и (или) потребность в госпитализации (по сравнению с ингибиторами АПФ) больных с ХСН. Поэтому блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов рекомендуется использовать для лечения ХСН лишь в тех немногих случаях, когда ингибиторы АПФ не могут использоваться из-за развития ангионевротического отека или мучительного кашля.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция как мощные артериальные вазодилататоры могут быть полезными для уменьшения посленагрузки на левый желудочек у больных с ХСН. С сожалению, все антагонисты кальция обладают отрицательным инотропным действием, которое наиболее выражено у таких кардиоселективных препаратов, как верапамил и дилгиазем. По этой причине верапамил и дилгиазем не подходят для длительной терапии больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Теоретически при ХСН наиболее безопасны вазоселективные антагонисты кальция L-типа из группы производных дигидропиридина, а также антагониста кальция Т-типа мибефрадила. Надежды на то, что при лечении ХСН окажется полезным нифедипин, не оправдались. Добавление нифедипина к стандартной терапии ХСН увеличивало вероятность декомпенсации. Более перспективным оказалось применение при лечении больных с ХСН дигидропиридиновых антагонистов кальция с более высокой вазоселективностью, чем у нифедипина, — амлодипина и фелодипина, а также мибефрадила.

Эффективность и безопасность амлодипина оценивались в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, в котором участвовали 1153 больных с ХСН III-IV ФК и фракцией выброса левого желудочка менее 30% [15]. Общая смертность была недостоверно ниже (в среднем на 16%) в группе больных, леченных амлодипином, чем в контрольной группе. При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН обнаружено, что у больных дилатационной кардиомиопатией добавление амлодипина приводит к снижению смертности, в среднем на 46% (95%-й доверительный интервал от 21 до 63%; р

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда: современный взгляд на старую проблему

Автор: Скворцов А.А. ( ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, Москва)

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) используются клиницистами в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на протяжении практически 60 лет. Первоначально АМКР применялись исключительно в качестве калийсберегающего диуретика, как средство дополнения активной мочегонной терапии у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Открытие минералокортикоидных рецепторов не только в почках, но и в сердце, эндотелии и гладкомышечных клетках периферических сосудов, других органах и тканях, а также признание альдостерона одним из ключевых гормонов сердечно-сосудистой системы (ССС) легли в основу организации ряда масштабных клинических проектов у больных с ХСН и острым инфарктом миокарда (ОИМ). Исследование RALES впервые показало, насколько важно адекватно контролировать активность альдостерона при ХСН, но это клиническое испытание имело целый ряд ограничений и недостатков, и после его завершения оставалось множество нерешенных вопросов. Исследования EPHESUS и EMPHASIS-HF доказали, что присоединение АМКР к стандартной терапии ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором дополнительно улучшает клиническое течение и прогноз больных с ХСН и ОИМ, осложненным явлениями СН, и именно эта комбинация является на сегодняшний день рекомендованной для лечения больных с СН и сниженной фракцией выброса левого желудочка (СН-снФВЛЖ) II-IV ФК. У пациентов с СН и сохраненной ФВЛЖ (СН-сФВЛЖ) результаты исследования TOPCAT оказались нейтральными, но данные ретроспективных анализов позволяют сделать вывод, что терапия АМКР может быть эффективна в снижении риска смерти и госпитализаций у определенного контингента и этой категории больных.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон, спиронолактон.

Для цитирования: Скворцов А.А. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда: современный взгляд на старую проблему // РМЖ. 2017. №4. С. 257-264

Antagonists of the mineralocorticoid receptor in the treatment of patients with chronic heart failure and myocardial infarction: a modern approach to an old problem Skvortsov A. A. Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Moscow Mineralocorticoid receptors antagonists (MCRA) have been used by clinicians in the treatment of cardiovascular diseases (CVD) for almost 60 years. Initially, MCRAs were used exclusively as potassium-sparing diuretics, as a means of supplementing active diuretic therapy in patients with severe chronic heart failure (CHF). The discovery of mineralocorticoid receptors not only in the kidneys, but also in the heart, endothelium and smooth muscle cells of peripheral vessels, other organs and tissues, and the recognition of aldosterone as one of the key hormones of the cardiovascular system (CCC) formed the basis for organizing a number of large-scale clinical projects in patients with CHF and acute myocardial infarction (AMI). The RALES study showed for the first time how important it was to control adequately the activity of aldosterone in CHF, but this clinical study had a number of limitations and shortcomings, and there were many unsolved issues after its completion. EPHESUS and EMPHASIS-HF studies have shown that the addition of MCRA to the standard therapy with an ACE inhibitor and a beta-blocker additionally improves the clinical course and prognosis for the patients with CHF and MI complicated by HF phenomena, and this combination is currently recommended for the treatment of patients with HF and a reduced fraction of the left ventricular ejection (CH-fibrillation) II-IV FC. For the patients with heart failure and preserved LVEF, the results of the TOPCAT study turned out to be neutral, but the data of retrospective analyzes suggest that MCRA therapy can be effective in reducing the risk of death and hospitalizations for a certain contingent and this category of patients.

Key words: chronic heart failure, acute myocardial infarction, mineralocorticoid receptor antagonists, eplerenone, spironolactone

For citation: Skvortsov A. A. Antagonists of the mineralocorticoid receptor in the treatment of patients with chronic heart failure and myocardial infarction: a modern approach to an old problem // RMJ. 2017. № 4. P. 257–264.

Статья посвящена влиянию антагонистов минералокортикоидных рецепторов при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда

18343 0

Основные клинические исследования у больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка

Заключение

Литература

В статье рассматриваются особенности механизма действия петлевых диуретиков в комплексной.

Статья посвящена использованию сартанов в кардиологической практике

Блокаторы минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Бензотиазиды (тиазидные диуретики) были первым классом препаратов, разработанных для блокирования переносчика Na+/Cl- в дистальном нефроне. Препараты со сходными фармакологическими свойствами были названы тиазидоподобными диуретики, даже если они технологически не были производными бензотиазина. Тиазидиые и тиазидоподобные диуретики предупреждают максимальное разведение мочи и снижают способность почек усиливать клиренс свободной воды, поэтому они могут способствовать развитию гипонатриемии.

Читать еще:  Эндопротезирование молочных желез

Тиазидиые диуретики усиливают резорбцию ионов Са2+ в дистальном нефроне несколькими путями, что иногда приводит к небольшому увеличению количества ионов Са2+ в сыворотке. В отличие от этого, резорбция ионов Mg2+ уменьшается, и при длительном применении этих диуретиков может развиться гипомагниемия. Усиленная доставка NaCl и жидкости в собирающей проток напрямую усиливает секрецию К+ и Н+ в этом сегменте нефрона, что может привести к клинически значимой гипокалиемии.

Местом приложения действия этих препаратов в дистальном извитом канальце является котранспортер Na+/Cl-. Этот котранспортер обладает 50% гомологией аминокислот с котранспортером Na+/K+-2Cl- в восходящей части петли Генлс, но нечувствителен к действию фуросемида. Котранспортер na+/Cl- (или его родственные изоформы) также присутствует на клетках сосудистой системы и многих других органов и может усиливать некоторые другие эффекты (например, антигипертензивные) этих диуретиков.

Эффективность тиазидных диуретиков, как и петлевых диуретиков, зависит, но крайней мере частично, от секреции проксимальных канальцев, которая помогает им достичь своего места действия. Однако, в отличие от Пд, связываемость с белками плазмы у Тд значительно варьирует, следовательно, в зависимости от этого можно определить влияние, оказываемое клу-бочковой фильтрацией почек на доставку специфичного диуретика в канальцы.

Антагонисты минералкортикоидных рецепторов

Минералокортикоиды, например альдостерон, вызывают задержку соли и воды и увеличивают экскрецию К+ и Н+, связываясь со специфическими минералокортикоидными рецепторами. Проведенные исследования выявили, что спиронолактоны блокируют эффект минералокортикоидов. На основе этого были разработаны специфические антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Спиронолактон и эплеренон — синтетические антагонисты минералокортикоидных рецепторов, действующие на дистальный нефрон с целью торможения экскреции Na+ и К+ в месте приложения действия альдостерона. Спиронолактон обладает антиандрогенным и ирогестероноподобным действием, что может вызвать гинекомастию или импотенцию у мужчин и нарушения менструального цикла у женщин. Чтобы устранить эти побочные эффекты, был разработан препарат эплеренон путем замещения 17-а-тиоацетиловой группы спиронолактона карбометоксиновой группой.

Эплеренон обладает большей селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов, чем стероидных, и меньше влияет на половые гормоны, чем спиронолактон. Кроме этого, эплеренон отличается от спиронолактона меньшим периодом полувыведения и отсутствием активных метаболитов. Хотя спиронолактон и эиленерон являются слабыми диуретиками, клинические исследования выявили, что оба этих препарата оказывают сильное влияние на заболеваемость и смертность от ССЗ из-за способности предотвращать отрицательное воздействие альдостерона на сердечно-сосудистую систему. Таким образом, данные препараты назначают пациентам с СН скорее из-за способности противодействовать ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, чем из-за диуретических свойств.

Минералокортикоиды: Представители, Препараты, Лечение негативного влияния альдостерона, Препараты АМКР

Минералокортикостероиды или минералокортикоиды – это природные стероидные гормоны, выделяемые корой надпочечников, а также их синтетические аналоги. Объединяют вещества по схожему эффекту на организм. Минералокортикоиды оказывают влияние на водно-солевой баланс более выражено и избирательно, чем глюкокортикоиды коры надпочечников (кортизол, кортизон), которые вызывают также значительные изменения углеводного обмена. Отсюда происходит название подгруппы.

Представители

Приведены названия минералокортикоидов и краткие характеристики веществ.

Природные (естественные)

1. Альдостерон. Основной минералокортикоид человека.
   Из коры надпочечников выделяется в кровь. Он повышает обратное всасывание из первичной мочи в почечных канальцах катионов натрия, анионов хлора, усиливает выведение с мочой калия. Это способствует увеличению объема циркулирующей крови, задерживанию жидкости тканями, их воспалению, повышению кровяного давления.
   Если у человека вырабатывается избыточное количество альдостерона, процесс приобретает патологический характер. Развиваются обезвоживание, отеки, застойная сердечная недостаточность, мышечная слабость, задержка натрия и дефицит калия, потемнение кожи («бронзовая болезнь»).
2. Дезоксикортикостерон (дезоксикортон, 11-дезоксикортикостерон) имеет второстепенное значение в минеральном обмене у человека и относительно малоактивен. Важное и сильное влияние оказывает на повышение силы и выносливости скелетных мышц. Механизм этого действия мало изучен. У некоторых животных дезоксикортикостерон, напротив, в обмене веществ играет основную роль.
3. Дигидродеоксикортикостерон (ДГДОКС). В организме синтезируется из дезоксикортикостерона, обладает минералокортикоидной и нейростероидной активностью, оказывает противосудорожное действие.

Синтетические минералокортикоиды

1. Дезоксикортикостерона ацетат и дезоксикортикостерона триметилацетат. Это производные дезоксикортона. Оба вещества, ранее широко применялись для лечения гипокортицизма (болезни Аддисона), мышечной слабости, гипотонии.
2. Флудрокортизон. Современный аналог альдостерона. Обладает влиянием на углеводный обмен. К подгруппе минералокортикоиды отнесен потому, что на водно-солевой баланс, в терапевтических дозах действует сильнее.

Естественный и выделенный альдостерон быстро распадается и теряет свою активность в кишечнике. Синтетические минералокортикоиды, препараты аналогичные натуральным гормонам, более устойчивы при введении в организм:

• дезоксикортон (медикамент Дезоксикортикостерона ацетат, инъекционный раствор в масле 0,5%) ;
• флудрокортизон (таблетированные лекарства: Кортинефф, Флоринеф, Флудрокортизон).

Лечение негативного влияния альдостерона

Так как основной минералокортикоид при нарушении синтеза и распада вызывает в организме множество нежелательных эффектов и играет важнейшую роль в развитии сердечной недостаточности, была создана группа веществ под названием антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР).

Это химические соединения, которые действуют противоположно альдостерону:

• замедляют секрецию калия;
• тормозят обратное всасывание натрия из почечных канальцев;
• усиливают выведение воды из организма (мочегонный эффект).

Представители группы АМКР

1. Первый антагонист альдостерона – амфенон был очень токсичный.
2. Следом был синтезирован спиронолактон – калийсберегающий диуретик для лечения отечного синдрома. Многие годы он оставался единственным представителем группы. Его влияния на организм, в том числе и негативные (гинекомастия, электролитный дисбаланс, импотенция, гирсутизм, нарушения менструального цикла), хорошо изучены.
3. Эплеренон – АМКР неизбирательного действия с локальным эффектом преимущественно в почках. Он не имеет взаимодействия с рецепторами, чувствительными к андрогенам и прогестинам, не вызывает побочных эффектов спиронолактона и активно применяется в кардиологии для терапии начальных стадий хронической сердечной недостаточности и осложненного инфаркта миокарда.
4. Финренон – новейший нестероидный АМКР. Вещество еще проходит клинические исследования и не продается³ (источник от 30 марта 2017 г). Обладает высокой избирательной активностью к минералокортикоидным рецепторам и прочно с ними связывается. Одновременно, он лишен побочных эффектов, как и эплеренон, но не повышает уровень гликированного гемоглобина и кортизола у больных с сопутствующим сахарным диабетом. Препарат равномерно распределяется по организму и блокирует альдостероновые рецепторы в сердце и в почках.

Препараты АМКР

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов, препараты, которые можно приобрести в аптеке:

• содержащие спиронолактон (Веро-Спиронолактон, Верошпирон, Альдактон, Спиронол, Спирикс) ;
• представители эплеренона (Инспра, Эспиро).