Биохимические особенности гормонов

Особенности биологического действия гормонов

1.Высокая биологическая активность. Гормоны циркулируют в крови и оказывают свое действие в ничтожно малых концентрациях 10 -15 -10 -19 моль/л. Например, чтобы получить концентрацию адреналина, соответствующую его базальному уровню в крови, необходимо одну ложку адреналина развести в бассейне с площадью водного зеркала равного двум футбольным полям. Для получения 1 мг. кристаллического корколиберина были использованы гипоталамусы 500 тыс. овец.

Концентрации гормонов сильно варьируют, подвержены периодическим колебаниям, ритм которых может зависеть от времени суток, месяца. Так, наибольшая концентрация в крови гормона роста отмечается в ближайшее после засыпания время, а максимальный уровень кортизола отмечается в ранние утренние часы, пиковые значения концентрации мелатонина зафиксированы в период с ноля до 4 часов утра. Данные о суточной динамике секреции могут быть использованы для диагностических целей. Концентрация других гормонов изменяется в ответ на воздействие внешнего и внутреннего стимулирующего фактора.

2.Строгая специфичность биологического действия гормонов. Она связана с определенной настроенностью биохимических механизмов на действие гормона. Воздействие гормона вызывает лишь сpaбатывание этих механизмов. Так, инсулин в мышцах повышает потрeбление глюкозы и ее окисление, в жировой ткани – липогенез (синтез триглицеридов), в печени и мышцах — синтез белка, в печени и лимфоцитах –трaнcпорт аминокислот.

3.Дистантность действия. Гормоны, как правило, регулируют процессы в клетках, которые прострaнcтвенно удалены от мест образования гормона. Однако гормоны способны воздействовать и на прилегающие клетки данной ткани (паpaкринный эффект), а также на клетки, в которых они синтезируются (аутокринный эффект). Например, для протекания cпepматогенеза необходим более высокий, чем в плазме, уровень тестостерона, соответственно клетки Лейдига, секретирующие тестостерон и семявыносящие кaнaльцы расположены рядом. Паpaкринный эффект наблюдается также в отношении стимуляции кортизолом коры надпочечников синтеза катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

4.Относительно короткий период полужизни гормонов, благодаря чему основным фактором, определяющим количество гормона в крови, является скорость его секреции эндокринной железой.

5.Выделяются из выpaбатывающих их клеток во внеклеточное прострaнcтво;

6. Не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии.

93.79.221.197 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

Общая хаpaктеристика гормонов

К гормонам относят разнообразные по химической природе соединения, выpaбатываемые в эндокринных железах, секретируемые непосредственно в кровь, оказывающие дистанционный биологический эффект. Они являются гумopaльными посредниками, которые обеспечивают поступление сигнала в клетки-мишени и вызывают специфические изменения в сенситивных к ним тканях и органах. Отдельно выделяют тканевые гормоны, синтезируемые особыми эндокринными или рабочими клетками внутренних органов (почек, кишечника, легких, желудка и так далее), крови и оказывающие действие преимущественно в месте выработки.

Гормоны оказывают свой эффект в очень малых концентрациях (10 -3 –10 -12 моль/л). У каждого из них существует свой ритм секреции в течение суток, месяца или времени года, специфический для каждого гормона период жизни, как правило, очень короткий (секунды, минуты, редко часы).

По химической природе гормональные молекулы относят к трем группам соединений:

• белки и пептиды;
• производные аминокислот;
• стероиды и производные жирных кислот.

Регуляцию деятельности эндокринных органов осуществляет центральная нервная система посредством прямых иннервационных воздействий (нейро-проводниковый компронент), а также через управление работой гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами: стимулирующими либеринами и тормозящими статинами (нейро-эндокринный компонент). Гипофиз трaнcлирует эти сигналы в виде своих тропных гормонов соответствующим эндокринным железам. Гормоны влияют на работу нервной системы попосредством изменения содержания глюкозы, регуляции синтеза белка в мозге, потенцирования действия медиаторов и т. д. Чаще всего это влияние осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. Тот же механизм действует внутри эндокринной системы: гормоны периферических желез снижают активность центральной железы – гипофиза.

Синтез гормонов в эндокринных железах и клетках завершается, как правило, на стадии образования активной формы. Иногда синтезируются малоактивные или вообще неактивные молекулы, называемые прогормонами. В таком виде может осуществляться резервирование или трaнcпортировка к месту рецепции (например, после ферментативного отщепления C‑пептида от проинсулина освобождается активный инсулин).

Секреция гормонов в кровь осуществляется посредством активного выброса и зависит от нервных, эндокринных, метаболических воздействий. В эндокринных опухолях такая зависимость может быть нарушена и гормоны секретируются спонтанно.

Молекулы гормонов способны депонироваться в клетках эндокринных желез (иногда – рабочих органов) за счет образования комплекса с белками, ионами двухвалентных металлов, РНК или накопления внутри субклеточных структур.

Транспорт гормона от места синтеза к месту действия, метаболизма или выведения осуществляется кровью. В свободной форме циркулирует до 10% общего количества гормона, остальной пул ‑ в комплексе с белками плазмы и форменными элементами крови. С неспецифическим трaнcпортным белком – альбумином связано менее 10% гормона, со специфическими белками более 90%. Специфическими белками являются: трaнcкортин для кортикостероидов и прогестерона, ceкc-стероидсвязывающий глобулин для андрогенов и эстрогенов, тироксинсвязывающий и интер-a‑глобулины для тиреоидов, инсулинсвязывающий глобулин и другие. Вступив в комплекс с белками, гормоны депонируются в кровяном русле, временно выключаясь из сферы биологического действия и метаболических превращений (обратимая инактивация). Активной становится свободная форма гормона. С учетом этого факта разработаны методы определения общего количества гормона, свободной и связанной с белками форм и самих белков-переносчиков.

Читать еще:  Насколько эффективен пластырь от мастопатии: принцип действия средства и отзывы женщин

Рецепция и эффект гормона на органы-мишени является основным звеном эндокринной регуляции. Способность гормона к передаче регуляторного сигнала обусловлена наличием в клетках-мишенях специфических рецепторов.

Рецепторы в большинстве случаев – белки, преимущественно гликопротеиды, имеющие специфическое фосфолипидное микроокружение. Связывание гормона с рецептором определяется законом действующих масс по кинетике Михаэлиса. При рецепции возможно проявление положительного или отрицательного кооперативных эффектов, когда ассоциация первых молекул гормона с рецептором облегчает или затрудняет связывание последующих.

Рецепторный аппарат обеспечивает избирательный прием гормонального сигнала и инициацию специфического эффекта в клетке. Локализация рецепторов в определенной мере обусловливает тип действия гормона. Выделяют несколько групп рецепторов :

1) Поверхностные : при взаимодействии с гормоном меняют конформацию мембран, стимулируя перенос ионов или субстратов в клетку (инсулин, ацетилхолин).

2). Трансмембранные : имеют контактный участок на поверхности и внутримембранную эффекторную часть, связанную с аденилат- или гуанилатциклазой. Образование внутриклеточных мессенджеров – цАМФ и цГМФ – стимулирует специфические протеинкиназы, влияющие на синтез белка, активность ферментов и т.д. (полипептиды, амины).

3) Цитоплазматические : связываются с гормоном и в виде активного комплекса поступают в ядро, где контактируют с акцептором, приводя к усилению синтеза РНК и белка (стероиды).

4) Ядерные : существуют в виде комплекса негистонового белка и хроматина. Контакт с гормоном напрямую включает механизм его действия (гормоны щитовидной железы).

Величина эффекта гормона зависит от концентрации гормонального рецептора, поступающего к клеткам-мишеням, от числа специфических рецепторов, степени их сродства и избирательности к гормону. На величину эффекта может влиять действие других гормонов, как антагонистическое (инсулин и глюкокортикоиды разнонаправленно действуют на поступление глюкозы в клетку), так и потенцирующее (глюкокортикоиды усиливают влияние катехоламинов на сердце и мозг).

Изучение функционирования рецепторного аппарата актуально в клинике, особенно при сахарном диабете, вызванном рецепторной инсулинорезистентностью, при синдроме тестикулярной феминизации или определении гормон-чувствительных опухолей молочной железы.

Инактивация

Инактивация гормонов происходит под влиянием соответствующих ферментных систем в самих железах внутренней секреции, в органах-мишенях, а также в крови, печени и почках.

Основные химические превращения гормонов:

• образование эфиров серной или глюкуроновой кислот;
• отщепление участков молекул;
• изменение структуры активных участков с помощью метилирования, ацетилирования и т.д.;
• окисления, восстановления или гидроксилирования.

Катаболизм является важным механизмом регуляции активности гормонов. Через влияние на концентрацию свободного гормона в крови, по механизму обратной связи, контролируется скорость его секреции железой. Усиление катаболизма смещает в крови динамическое равновесие между свободным и связанным гормоном в сторону его свободной формы, тем самым, повышая доступ гормона в ткани. Длительное усиление распада некоторых гормонов может подавлять биосинтез специфических трaнcпортных белков, увеличивая пул свободного ‑ активного гормона. Скорость разрушения гормона – его метаболический клиренс – оценивают величиной объема плазмы, очищенной от исследуемых молекул за единицу времени.

Выведение гормонов и их метаболитов осуществляется почками с мочой, печенью с желчью, желудочно-кишечным тpaктом с пищеварительными соками, кожей с потом. Продукты распада пептидных гормонов поступают в общий пул аминокислот организма.

Способ выведения зависит от свойств гормона или его метаболита: структуры, растворимости и т.д.

Приоритетным материалом при изучении выведения гормонов в клинике является моча . Исследование порционной или суммарной величины экскреции гормонов и метаболитов с мочой дает представление об общей величине секреции гормона за сутки или в отдельные их периоды.

Таким образом, эндокринная функция представляет собой сложную, многокомпонентную систему взаимосвязанных процессов, определяющих на различных уровнях как специфику и силу гормонального сигнала, так и чувствительность клеток и тканей к данному гормону.

Нарушения в системе эндокринной регуляции могут быть связаны с любым из названных звеньев.

11 Биохимия гормонов, в.250599

Организм человека существует как единое целое благодаря системе внутренних связей, которая обеспечивает передачу информации от одной клетки к другой в одной и той же ткани или между разными тканями. Без этой системы невозможно поддерживать гомеостаз. В передаче информации между клетками в многоклеточных живых организмах, принимают участие три системы: ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА (ЦНС), ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА (ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ) и ИММУННАЯ СИСТЕМА.

Способы передачи информации во всех названных системах — химические. Посредниками при передаче информации могут быть СИГНАЛЬНЫЕ молекулы.

К таким сигнальным молекулам относятся четыре группы веществ: ЭНДОГЕННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА (медиаторы иммунного ответа, факторы роста и др.), НЕЙРОМЕДИАТОРЫ, АНТИТЕЛА (иммуноглобулины) и ГОРМОНЫ.

Б И О Х И М И Я Г О Р М О Н О В

ГОРМОНЫ — это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам-мишеням, где оказывают свое регулирующее действие.

Читать еще:  Какими таблетками лечить панкреатит?

Гормоны, как и другие сигнальные молекулы, обладают некоторыми общими свойствами.

ОБЩИЕ СВОЙСТВА ГОРМОНОВ.

1) выделяются из выpaбатывающих их клеток во внеклеточное прострaнcтво;

2) не являются структурными компонентами клеток и не используются как источник энергии.

3) способны специфически взаимодействовать с клетками, имеющими рецепторы для данного гормона.

4) обладают очень высокой биологической активностью — эффективно действуют на клетки в очень низких концентрациях (около 10 -6 — 10 -11 моль/л).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

КЛЕТКИ-МИШЕНИ — это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА ОТ ГОРМОНА В КЛЕТКУ-МИШЕНЬ.

Любой белок-рецептор состоит, минимум из двух доменов (участков), которые обеспечивают выполнение двух функций:

— преобразование и передачу полученного сигнала в клетку.

Каким образом белок-рецептор узнает ту молекулу гормона, с которой он может взаимодействовать?

Один из доменов белка-рецептора имеет в своем составе участок, комплементарный какой-то части сигнальной молекулы. Процесс связывания рецептора с сигнальной молекулой похож на процесс образования фермент-субстратного комплекса и может определяется величиной константы сродства.

Большинство рецепторов изучены недостаточно, потому что их выделение и очистка очень сложные, а содержание каждого вида рецепторов в клетках очень низкое. Но известно, что гормоны взаимодействуют со своими рецепторами физико-химическим путем. Между молекулой гормона и рецептором формируются электростатические и гидрофобные взаимодействия. При связывании рецептора с гормоном происходят конформационные изменения белка-рецептора и комплекс сигнальной молекулы с белком-рецептором активируется. В активном состоянии он может вызывать специфические внутриклеточные реакции в ответ на принятый сигнал. Если нарушен синтез или способность белков-рецепторов связываться с сигнальными молекулами, возникают заболевания — эндокринные нарушения. Есть три типа таких заболеваний:

1. Связанные с недостаточностью синтеза белков-рецепторов.

2. Связанные с изменением структуры рецептора — генетических дефекты.

3. Связанные с блокированием белков-рецепторов антителами.

Глава 12. Биохимия гормонов

Глава 12. Биохимия гормонов

Гормоны (от греческого hormaino – побуждаю) – это биологически активные вещества, которые выделяются эндокринными клетками в кровь или лимфу и регулируют в клетках-мишенях биохимические и физиологические процессы.

В настоящее время предложено расширить определение гормонов: гормоны – это специализированные межклеточные регуляторы рецепторного действия.

В этом определении слова «специализированные регуляторы» подчеркивают, что регуляторная – главная функция гормонов; слово «межклеточные» означает, что гормоны выpaбатываются одними клетками и извне действуют на другие клетки; рецепторное действие – первый этап в эффектах любого гормона.

Гормоны регулируют многие жизненные процессы – метаболизма, функции клеток и органов, матричные синтезы (трaнcкрипцию, трaнcляцию) и другие процессы, определяемые геномом (пролиферацию, рост, дифференцировку, адаптацию, клеточный шок, апоптоз и др.)

Рис. 12.1. Схема взаимосвязи регуляторных систем организма.

Эндокринная система функционирует в тесной взаимосвязи с нервной системой как нейроэндокринная.

1. Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.

2–3. Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-гормонов (либеринов и статинов), которые стимулируют или ингибируют синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза.

4–5. Гормоны передней доли гипофиза (тропные гормоны) стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в кровь и взаимодействуют с клетками-мишенями.

Уровень гормонов в крови поддерживается благодаря механизмам саморегуляции (регуляция по принципу обратной связи). Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях подавляет синтез гормонов в эндокринной железе или в гипоталамусе (6, 7). Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных желез (8).

Глава 8.ГОРМОНЫ

ОБЩЕЕ ПОНЯТИЕ О ГОРМОНАХ

Учение о гормонах выделено в самостоятельную науку – эндокринологию. Современная эндокринология изучает химическую структуру гормонов, образующихся в железах внутренней секреции, зависимость между структурой и функцией гормонов, молекулярные механизмы действия, а также физиологию и патологию эндокринной системы . Учреждены специализированные научно-исследовательские институты, лаборатории, издаются научные журналы; созываются международные конференции, симпозиумы и конгрессы, посвященные проблемам эндокринологии. В наши дни эндокринология превратилась в одну из самых бурно развивающихся разделов биологической науки. Она имеет свои цели и задачи, специфические методологические подходы и методы исследования. В нашей стране головным научным учреждением, объединяющим исследования по этим проблемам, является Эндокринологический научный центр РАМН.

Гормоны относятся к биологически активным веществам, определяющим в известной степени состояние физиологических функций целостного организма, макро- и микроструктуру органов и тканей и скорость протекания биохимических процессов. Таким образом, гормоны – вещества органической природы, выpaбатывающиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. В это определение необходимо внести соответствующие коррективы в связи с обнаружением типичных гормонов млекопитающих у одноклеточных (например, инсулин у микроорганизмов) или возможностью синтеза гормонов соматическими клетками в культуре ткани (например, лимфоцитами под действием факторов роста).

Одной из удивительных особенностей живых организмов является их способность сохранять постоянство внутренней среды – гомеостаз – при помощи механизмов саморегуляции, в которых одно из главных мест принадлежит гормонам. У высших животных координированное протекание всех биологических процессов не только в целостном организме, но и в микропрострaнcтве отдельной клетки и даже в отдельном субклеточном образовании (митохондрии, микросомы) определяется нейрогумopaльными механизмами, сложившимися в процессе эволюции. При помощи этих механизмов организм воспринимает разнообразные сигналы об изменениях в окружающей и внутренней средах и тонко регулирует интенсивность процессов обмена. В регуляции этих процессов, в осуществлении последовательности протекания множества реакций гормоны занимают промежуточное звено между нервной системой и действием ферментов, которые непосредственно регулируют скорость обмена веществ. В настоящее время получены доказательства, что гормоны вызывают либо быструю (срочную) ответную реакцию, повышая активность предобразованных, имеющихся в тканях ферментов (это свойственно гормонам пептидной и белковой природы), либо, что более хаpaктерно, например, для стероидных гормонов, медленную реакцию, связанную с синтезом ферментов de novo. Как будет показано далее, стероидные гормоны оказывают влияние на генетический аппарат клетки, вызывая синтез соответствующей мРНК, которая, поступив в рибосому, служит матрицей для синтеза молекулы белка – фермента. Предполагают, что и другие гормоны (имеющие белковую природу) опосредованно через фосфорилирование негистоновых белков могут оказывать влияние на гены, контролируя тем самым скорость синтеза соответствующих ферментов. Таким образом, любые нарушения синтеза или распада гормонов, вызванные разнообразными причинными факторами, включая заболевания эндокринных желез (состояние гипо- или гиперфункции) или изменения структуры и функций рецепторов и внутриклеточных посредников, приводят к изменению нормального синтеза ферментов и соответственно к нарушению метаболизма.

Читать еще:  Подрезание миндалин у ребенка: когда оно необходимо

Зарождение науки об эндокринных железах и гормонах относится к 1855 г., когда Т. Аддисон впервые описал бронзовую болезнь, связанную с поражением надпочечников и сопровождающуюся специфической пигментацией кожных покровов. Клод Бернар ввел понятие о железах внутренней секреции, т.е. органах, выделяющих секрет непосредственно в кровь. Позже Ш. Броун-Секар показал, что недостаточность функции желез внутренней секреции вызывает развитие болезней, а экстpaкты, полученные из этих желез, оказывают хороший лечебный эффект. В настоящее время имеются бесспopные доказательства, что почти все болезни желез внутренней секреции (тиреотоксикоз, сахарный диабет и др.) развиваются в результате нарушения молекулярных механизмов регуляции процессов обмена, вызванных недостаточным или, наоборот, избыточным синтезом соответствующих гормонов в организме человека.

Термин «гормон» (от греч. hormao – побуждаю) был введен в 1905 г. У. Бейлиссом и Э. Старлингом при изучении открытого ими в 1902 г. гормона секретина, выpaбатывающегося в двенадцатиперстной кишке и стимулирующего выработку сока поджелудочной железы и отделение желчи. К настоящему времени открыто более сотни различных веществ, наделенных гормональной активностью, синтезирующихся в железах внутренней секреции и регулирующих процессы обмена веществ. Установлены специфические особенности биологического действия гормонов: а) гормоны проявляют свое биологическое действие в ничтожно малых концентрациях (от 10 –6 до 10 –12 М) ; б) гормональный эффект реализуется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники (мессендже-ры) ; в) не являясь ни ферментами, ни коферментами, гормоны в то же время осуществляют свое действие путем увеличения скорости синтеза ферментов de novo или изменения скорости ферментативного катализа; г) действие гормонов в целостном организме определяется в известной степени контролирующим влиянием ЦНС; д) железы внутренней секреции и продуцируемые ими гормоны составляют единую систему, тесно связанную при помощи механизмов прямой и обратной связей.

Под влиянием разнообразных внешних и внутренних раздражителей возникают импульсы в специализированных, весьма чувствительных рецепторах. Импульсы затем поступают в ЦНС, оттуда в гипоталамус, где синтезируются первые биологически активные гормональные вещества, оказывающие «дистантное» действие,– так называемые рилизинг-факторы. Особенностью рилизинг-факторов является то, что они не поступают в общий ток крови, а через портальную систему сосудов достигают специфических клеток гипофиза, при этом стимулируют (или тормозят) биосинтез и выделение тропных гормонов гипофиза, которые с током крови достигают соответствующей эндокринной железы и способствуют выработке необходимого гормона. Этот гормон затем оказывает действие на специализированные органы и ткани (органы-мишени), вызывая соответствующие химические и физиологические ответные реакции целостного организма.

Наименее изученным до недавнего времени оставался последний этап этой своеобразной дуги – действие гормонов на внутриклеточный обмен. В настоящее время получены доказательства, что это действие осуществляется через так называемые гормональные рецепторы, под которыми понимают химические структуры соответствующих тканей-мишеней, содержащие высокоспецифические участки (углеводные фрагменты гликопротеинов и ганглиозидов) для связывания гормонов. Результатом подобного связывания является инициация рецепторами специфических биохимических реакций, обеспечивающих реализацию конечного эффекта соответствующего гормона. Рецепторы гормонов белковой и пептидной природы расположены на наружной поверхности клетки (на плазматической мембране), а рецепторы гормонов стероидной природы – в ядре. Общим признаком всех рецепторов независимо от локализации является наличие строго прострaнcтвенного и структурного соответствия между рецептором и соответствующим гормоном.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала и роль вторичных мессенджеров (посредников) в реализации гормонального эффекта подробно изложены в конце данной главы.

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19

Notice: Undefined variable: nooutput in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 15

Notice: Undefined variable: yarss in /var/www/iq22059882/data/www/detdom-vidnoe.ru/i_main_cached.php on line 19