В настоящее время противовирусная терапия сформировалась в самостоятельный раздел знаний в связи с распространением и ростом заболеваемости вирусными инфекциями (грипп, герпетическая инфекция, гепатит, ВИЧ–инфекция и др.).

К началу XXI века открыто и детально исследовано более 500 вирусов, вызывающих различные заболевания (грипп, цитомегаловирусная инфекция, энцефалит, корь, синдром хронической усталости и др.). В последние годы показана роль вирусов в этиологии системных и аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит, склеродермия), oнкoлoгических заболеваний (лимфома Беркитта, paк гортани, назофарингеальная карцинома) и аллергических заболеваний (отек Квинке, рецидивирующая крапивница) [1]. В комплексном лечении вирусных инфекций в настоящее время применяются: вирус–специфические средства, действующие непосредственно на вирусы; интерфероны и индукторы выработки интерферонов, способные подавлять синтез вирусных частиц, иммуномодуляторы, корригирующие нарушения иммунитета, возникающие на фоне вирусных инфекций; симптоматические средства, оказывающие воздействия на общие симптомы (температура, болевой синдром, кашель) ; патогенетические средства, используемые при интоксикации, обезвоживании, аллергических реакциях [2,3,4].

Наилучшие результаты в лечении вирусных заболеваний достигаются при использовании всего арсенала перечисленных выше средств. Однако наиболее часто используются патогенетические и симптоматические средства , тогда как вирус–специфические и иммунотропные препараты еще не заняли ведущего места в терапии вирусных инфекций [2,5]. Механизм действия вирус–специфических препаратов состоит в подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов. Так, на внеклеточные вирионы оказывают действие алпизарин, левамизол, бонафтон, оксалин, теброфен; на стадию адсорбции вирионов на клетки–мишени и проникновение в клетку оказывают воздействие ремантадин, анти–gp120, рекомбинантные молекулы CD4; на синтез вирусных нуклеиновых кислот оказывают воздействие азидотимидин, видарабин, ганцикловир, идоксиуридин, цитарабин, фамцикловир; на стадию синтеза вирусных белков оказывает воздействие интерфероны (ИФН) и ингибиторы протеаз; на стадию выхода вирионов из клетки оказывают влияние ИФН. Спектр вирусных заболеваний, при которых разработана и применяется эффективная противовирусная терапия, представлен в таблице 1. К недостаткам вирус–специфических препаратов относится узкий спектр действия и формирование резистентных штаммов вирусов, снижающие их эффективность [2,3,4,5,6]. Наиболее часто из вирус–специфических препаратов в лечении гриппа используют ремантадин и Арбидол.

Арбидол специфически ингибирует репликацию вируса А и В, индуцирует синтез ИФН и обладает иммуномодулирующей активностью, нормализует количество Т– и В–лимфоцитов, активирует фагоцитоз. При применении Арбидола с лечебной целью отмечается снижение интоксикации, укорочение лихорадочного периода, выраженности катаральных явлений; снижается риск развития осложнений и обострения хронических заболеваний. Показания к назначению: профилактика и лечение гриппа А и В, ОРВИ (в том числе осложненных бронхитом, пневмонией), в составе комплексной терапии ротавирусной инфекции. Прием Арбидола в лечебных целях необходимо начинать в первые часы заболевания 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 3–5 дней [12]. Для профилактики гриппа и ОРВИ препарат применяют в возрастной дозе в период эпидемии 2 раза в неделю в течение трех недель, при контакте с больными — ежедневно в течение 10-14 дней. Арбидол относится к малотоксичным препаратам, хорошо переносится, разрешен к применению с двух лет.

Ремантадин (римантадин) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении гриппа А, снижает токсическое влияние на организм вируса гриппа В [10]. Побочные действия: аллергические реакции, боли в животе. Противопоказания: гепатит, нефрит, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, кормление гpyдью. Способ назначения: сразу после начала заболевания в первые сутки после еды, запивая водой, по 0,1 г х 3 раза в первые сутки; во 2 и 3–й дни – по 0,1 г х 2 раза в день и в 3–и сутки – по 0,1 г х 1 раз в день. Для профилактики принимают по 0,05 г х 1 раз в день, в течение 10–15 дней. Детям 7–10 лет– по 0,05 г х 2 раза в день; детям 11–14 лет – по 0,05 г х 3 раза в день в течение 5 дней. Детям от 1 года до 7 лет для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ можно рекомендовать сироп Альгирема, в котором римантадин в соединении с альгинатом натрия обеспечивает постоянную концентрацию римантадина в крови, снижение его возможных токсических свойств.

Оксолиновая мазь обладает вируцидной активностью, оказывает профилактическое действие при гриппе. Смазывают слизистую полости носа 0,25% или 0,5% мазью 2–3 раза в день, в течение нескольких дней. Развитие иммунного ответа на проникновение вирусов в организм человека состоит из двух стадий; 1 стадия – связана не с антигенами вирусов, а прежде всего с факторами естественной резистентности организма (активация клеток–киллеров, макрофагов, синтез ИФН) ; 2 cтадия – cпецифическая, связанная с продукцией вирус–нейтрализующих антител В–клетками и активацией Т–клеточного звена иммунитета (CD4 + –, CD8 + –клетки), клеток–киллеров (ЕК–клетки, Т–киллеры).

Синтез ИФН является одной из первых защитных реакций на проникновение вирусов в организм , при этом ИФН предотвращает диссеминацию вирусной инфекции. При острых вирусных инфекциях (оспа, грипп, полиомиелит и др.) после инфицирования клеток–мишеней наступает их гибель, что может привести к гибели организма. При латентных инфекциях (хронические, медленные) ДНК или РНК– вирусы персистируют в геноме клеток хозяина, не оказывая специфического воздействия. Происходящие мутации вирусных штаммов приводят к снижению иммунологической резистентности и неэфективности противовирусной терапии [2,3,7]. ИФН впервые описаны более 40 лет назад. За эти годы накоплено большое количество данных о физико–химических, биологических свойствах, определено химическое строение, разработаны биотехнологические методы получения [8,9]. Официнальные препараты включают ? , ?___ и ? –ИФН и подразделяются на рекомбинантные и природные. Механизм противовирусного действия ? – и ? –ИФН заключается в подавлении синтеза белков вирусов и блокаде выхода вирионов из клетки. ? –ИФН непосредственно воздействует на клетки иммунной системы (Т–, ЕК–клетки, макррофаги) ; усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости. Наиболее широко в клинической пpaктике используются природные ИФН: • ? –ИФН (человеческий лейкоцитарный ИФН, лейкинферон) ; • ? –ИФН (человеческий фибробластный ИФН, ферон) ; • ? –ИФН (человеческий иммунный ИФН). В последние годы разработаны рекомбинантные ИФН: • ? –2А (реаферон, реальдерон, роферон А) ; • ? –2В (интрон А, виферон) ; • ? –2С (берофор) ; • ? –ИФН (бета–ферон) ; • ? –ИФН (гамма–ферон). Широкому использованию препаратов ИФН препятствуют патологические реакции со стороны отдельных органов и систем организма: • сердечно–сосудистая система (отеки, гипертонические кризы, аритмия) ; • желудочно–кишечный тpaкт (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе) ; • центральная нервная система (головные боли, нарушения сна, депрессия, нейропатия, тремор мышц) ; • мочевыводящая система (протеинурия, альбуминурия) ; • кожа (зуд, гиперемия, выпадение волос) ; • суставы (артралгия). В связи с побочными явлениями при назначении ИФН необходимо использовать симптоматическую терапию [2,4,8,11]. Препараты интерферона и индукторы его выработки отнесены на сегодня к средствам экстренной профилактики гриппа в период подьема заболеваемости, особенно если проведение вакцинации невозможно.

Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой , 1 ампула содержит 1000 МЕ, применяют для закапывания в глаза и нос. Интерферон человеческий лейкоцитарный в свечах, 1 свеча содержит 40 000 МЕ, назначают ректально. Необходимо применять с осторожностью у лиц с повышенной чувствительностью к антибиотикам и куриному белку.

Виферон содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–ИФН и выпускается в виде свечей 150 000, 500 000, 1 000 000 и 3 000 000 МЕ, назначается ректально. В состав виферона также входит аскорбиновая кислота, токоферол ацетат и масло какао. Виферон хорошо переносится и совместим со всеми лекарственными препаратами, разрешен у новорожденных и недоношенных детей, беременных женщин, взрослых.

Гриппферон представляет собой смесь человеческого рекомбинантного альфа–2–ИФН с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б. Применяется, как капли в нос, разрешен у детей с возраста 1 год и взрослых в первые дни заболевания. Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием. У взрослых разовая доза в каждый носовой ход – 3000 МЕ, суточная доза – 24 000 МЕ. У детей уменьшают частоту закапывания препарата. После закапывания рекомендуют помассировать крылья носа.

Локферон – человеческий лейкоцитарный интерферон, 8000 МЕ во флаконе. Применяют интраназально по 5 капель (0,25 мл) в каждый носовой ход, каждые 1–2 часа, не менее 5 раз в сутки, в течение 2–3 дней. Можно закапывать в глаза, до 8 раз, затем сокращая до 4–6 раз в день.

Мазь вифероновая – содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–интерферон, 40000 МЕ/г, токоферол ацетат; закладывают интраназально 2–3 раза в день в течение острого периода заболевания.

Мазь «Инфагель» на основе человеческого рекомбинантного альфа–2–интерферона, 10 000 МЕ/г, закладывают интраназально 2–3 раза в день в течение острого периода заболевания. Среди противовирусных препаратов особое место занимают индукторы выработки эндогенного ИФН, группа которых разнородна по составу. Выделяют синтетические препараты и природные соединения. Клинические испытания показали широкий диапазон их противовирусной и иммуномодулирующей активности. Механизм противовирусной активности полностью совпадает с воздействием экзогенных ИФН, при этом индукторы выработки ИФН обладают рядом преимуществ: не обладают антигенностью; не дают симптомов передозировки; вызывают продукцию ИФН в необходимых терапевтических дозах; экономически дешевле препаратов ИФН.

Из индукторов ИФН для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ чаще применяется Амиксин (1 таблетка – 125 или 60 мг) и циклоферон (1 таблетка – 150 мг). Эти препараты обладают противовирусным, иммунокорригирующим и противовоспалительным действием. Амиксин в дозе 60 мг назначается детям старше 7 лет для лечения гриппа и ОРВИ. Назначение этих препаратов в остром периоде уменьшает интенсивность катаральных симптомов (заложенность носа, насморк, кашель, гиперемию зева), сокращает период лихорадки, общую длительность заболевания, сводит к минимуму вероятность развития осложнений. Цитовир относится к индукторам выработки интерферона, в его состав также входит аскорбиновая кислота и тимоген натрия, разрешен к назначению у взрослых, не разрешен у беременных женщин. Противопоказания – индивидуальная непереносимость. Представляет интерес препарат анаферон, относящийся к иммуномодуляторам и противовирусным средствам. Анаферон представляет собой гомеопатическое средство, аффинно очищенные антитела к ? –ИФН (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С50) ; стимулирует Т–эффекторы, синтез гамма–ИФН, усиливает фагоцитарную активность макрофагальнофагоцитарного звена, снижает риск развития бактериальных осложнений. Сочетанный прием с жаропонижающими и противовоспалительными препаратами позволяет уменьшить дозы и срок приема последних. Однако механизм действия данного препарата нуждается в дальнейшем изучении. Противопоказания: индивидуальная гиперчувствительность. Способ назначения: при появлении первых признаков заболевания, в первые три дня рассасывать по 1 таблетке х 4–6 раз в сутки, в дальнейшем 3 раза в сутки в течение 8–12 дней. Детям младшего возраста таблетку желательно растворить в воде. При отсутствии улучшения на 3–й день лечения следует обратиться к врачу. С профилактической целью возможен прием препарата по 1 таблетке утром натощак, в течение 1–3 месяцев. Таким образом, вирус–специфическая терапия гриппа является важной и достаточно сложной задачей современной медицины. Учитывая мутацию вирусов, влияние целого ряда факторов на иммунную систему человека, увеличение заболеваемости, социально–экономическую значимость, поражение различных возрастных групп населения и развитие тяжелых осложнений, необходим комплексный подход к лечению.

1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина, 1998.
2. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Rahway N.Y., 1998.
3. Bartlett Y.G. Pocket book of Infectious diesease therapy. Wilkins and Williams, 1996.
4. Spickett G.Oxford Handbook of clinical Immunology. Oxford University Press Inc.–New York, 1999.
5. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина, 1985.
6. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 2000.
7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1995.
8. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М., Медицина, 1991.
9. Ершов Ф.И.. Новохатский А.Р. Интерфероны и его индукторы. М., Медицина, 1980.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993.
11. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт–Петербург, Гиппократ, 1992.
12. РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО «РЛС–2004»

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Проблема бактериальных осложнений при респираторных вирусных инфекциях

doi: 10.18527/2500-2236-2018-5-1-1-11

Получена: 2018-04-10 Принята к печати: 2018-05-20 Опубликована: 2018-06-22

1 Университет природных ресурсов и естественных наук, Вена, Австрия
2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова», Москва, Российская Федерация
# Для корреспонденции: Андрей Юрьевич Егоров, e-mail: aevirol@gmail.com

Разнообразные респираторные вирусы многократно поражают каждого человека в течение жизни и являются фактором риска развития бактериальных осложнений. Наиболее опасным среди возбудителей острых респираторных вирусных заболеваний является вирус гриппа А, способный вызывать катастрофические пандемии, высокая cмepтность при которых в значительной степени обусловлена вторичной бактериальной пневмонией. В многочисленных исследованиях последних лет показано, что независимо от типа респираторного вируса основным механизмом провоцирования бактериальных инфекций является несбалансированный ответ системы врожденного противовирусного иммунитета – избыточный интерфероновый ответ и неконтролируемое воспаление. Вероятность тяжелых бактериальных осложнений при острых респираторных вирусных инфекциях определяется как вирулентностью самого вируса, так и составом респираторной микробиоты в момент вирусного заражения, а также генетическими особенностями организма и наличием хронических заболеваний, влияющих на регуляцию системы врожденного иммунного ответа. В данном обзоре суммированы современные представления о механизмах развития бактериальных осложнений, следующих за вирусной инфекцией, и возможностях их предотвращения.

Every person in the course of lifetime is repeatedly infected by a variety of respiratory viruses that represent the risk factors for the development of bacterial complications. The most dangerous among the etiological factors of acute respiratory viral diseases is the influenza A virus. This virus is capable to cause catastrophic pandemics with high mortality mainly due to the secondary bacterial pneumonia. As it has been shown in numerous recent studies, the main mechanism of provoking bacterial infections irrespective of the type of respiratory virus is the unbalanced response of the antiviral innate immunity — excessive interferon response and uncontrolled inflammation. The probability of severe bacterial complications in the course of acute respiratory viral infections is determined by both the virulence of the virus itself and by the composition of the respiratory microbiota at the time of the viral infection, as well as by the genetic characteristics of the organism. Occurrence of severe bacterial complications is also affected by the chronic diseases that have an impact on the regulation of the innate immune response. This review summarizes the current conception of the mechanisms of development of the post viral bacterial complications as well as the possibilities of prevention of these complications.

ВВЕДЕНИЕ

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) умирает 3,9 млн человек в год [1]. Эти инфекции затрагивают все возрастные группы, но особенно влияют на здоровье детей, а также людей пожилого возраста и имеющих хронические заболевания. Опасность ОРВИ определяется их способностью провоцировать как вирусную пневмонию, так и вторичные бактериальные осложнения, такие как пневмония, отит, менингит, а также хронические легочные заболевания. Так, именно респираторные вирусы вовлечены примерно в 50% случаев внебольничной пневмонии (ВБП) у детей и провоцируют более 90% случаев бронхиолита у младенцев и 85−95% случаев обострения астмы у детей. У взрослых, вне пандемического гриппозного периода, ОРВИ определяют 30−50% случаев ВБП, 80% обострений астмы и 20−60% обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). В целом, ОРВИ являются одной из пяти главных причин cмepтности во всем мире, а во многих развивающихся странах − главной причиной cмepтности детей в возрасте до 5 лет.

В отличие от других респираторных вирусов, вирус гриппа А представляет наибольшую опасность для человека, поскольку циркулирует среди различных видов животных и способен к реассортации геномных фрагментов, что становится причиной смены основных поверхностных антигенов вируса – гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA) – и носит название антигенного шифта. Именно механизм реассортации лежит в основе появления обновленных антигенных вариантов вируса гриппа А (H1N1, H2N2, H3N2, H1N1pdm09), вызвавших 4 известные пандемии [2, 3].

В межпандемический период вирусы гриппа также претерпевают антигенные изменения, вызываемые постепенным накоплением мутаций в HA и NA (антигенный дрейф), что является причиной сезонных эпидемий.

Даже в начале ХХI века, при наличии противогриппозных препаратов и антибиотиков широкого спектра действия, для людей, заболевших сезонным гриппом, существует вероятность развития вирус-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в течение первой недели после инфицирования или вторичной бактериальной пневмонии на 6−7 сутки после начала вирусного заболевания. По данным ВОЗ, грипп ежегодно вызывает до 650 000 cмepтей во всем мире. В США, с населением порядка 300 млн человек, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC, Атланта, США), cмepтность от гриппа колeблется в пределах 16 000−56 000 случаев ежегодно. В Российской Федерации, с населением 146 млн человек, статистика cмepтности от гриппа в открытых официальных источниках отсутствует, однако, по заявлениям представителей надзорных органов, случаи cмepти от гриппа исчисляются несколькими сотнями в год при сезонных вспышках заболеваемости. Различия в данных по cмepтности от гриппа в разных странах могут определяться методикой учета этиологического фактора как причины cмepти. Например, статистика cмepтности от бактериальных пневмоний может не учитывать роль вирусного этиологического фактора как провокатора вторичной инфекции. Таким образом, лица, умершие от бактериальных пневмоний, могут не учитываться в статистике cмepтности от гриппа, даже если бактериальное осложнение было спровоцировано первичной гриппозной инфекцией.

Грипп в отсутствие антибиотиков, антивирусных препаратов и вакцин

Пандемия, вызванная вирусом гриппа A(H1N1) в конце первой мировой войны (1918 г.) и получившая название «испанка», была самой масштабной из когда-либо зарегистрированных: заражению подверглось 50% населения Земли, а погибло около 50 млн человек [4]. Основной группой людей, пострадавших от этой пандемии, были лица в возрасте 20−40 лет, призванные в армию. Следует отметить, что во время «испанки», в начале XX века, этиологический агент заболевания еще не был известен: вирус гриппа открыли только в 1933 году. Микробиологи того времени пытались связать испанский грипп с различными бактериальными агентами и, в частности, с Haemophilus influenzae (H. influenzae) [5]. В настоящее время, благодаря технологии ПЦР, оказалось возможным идентифицировать гены вируса гриппа в патологоанатомических и гистологических препаратах того времени и реконструировать вирус гриппа 1918 года подтипа H1N1 с помощью методов обратной генетики. Как ни странно, не было выявлено радикальных отличий в генетической структуре вируса гриппа, вызвавшего «испанку», от вируса гриппа того же подтипа, циркулирующего в человеческой популяции в настоящее время [6]. При исследовании патологоанатомических материалов в более чем 90% образцов тканей легкого людей, умерших от гриппа в период пандемии, выявлены признаки бактериальной инфекции [7-9]. Оказалось, что 95% летальных исходов были следствием бактериальной пневмонии, а не первичной вирусной пневмонии. В частности, основным инфекционным агентом диагностированных пневмоний оказалась бактерия Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) [10]. По результатам вскрытий, S. pneumoniae обнаружен в легких у 44% и в крови у 33% умерших во время «испанки» [10, 11]. При доминировании S. pneumoniae в образцах легких идентифицированы также Staphylococcus aureus (S. aureus), H. influenzae и другие представители Streptococcus spp. [5, 7]. Таким образом, катастрофические последствия пандемии 1918 г. могли определяться отсутствием вакцины и специфических препаратов против вируса гриппа, а также антибиотиков, способных подавить вторичные бактериальные осложнения.

Пандемический грипп в эпоху антибиотиков при отсутствии вакцинации и противовирусных препаратов

В 1957 г. пандемия азиатского гриппа затронула 40−50% людей во всем мире. Причиной стал штамм вируса гриппа A (H2N2) [12]. Глобальные оценки cмepтности колeблются между 1,5 и 4 млн человек [13], число погибших в США оценивается в 69 800 [13-15]. При анализе постмортальных образцов бактериальная инфекция выявлена в 80% тяжелых случаев и летальных исходов [8, 16, 17]. Следует отметить, что в развитых странах к этому времени уже применялись такие антибиотики, как пенициллин и стрептомицин. Тем не менее, во время этой пандемии в США и многих других странах наблюдалось увеличение числа госпитализаций, связанных с пневмонией, преимущественно вызванной S. pneumoniae, H. influenzae и S. aureus [18]. Аналогичные данные представлены в отчетах из Нидерландов, где из 148 проанализированных летальных исходов, предположительно вызванных азиатским гриппом, 75% были ассоциированы с бактериальной пневмонией, вызванной в 59% случаев S. aureus и в 15% − S. pneumoniae [16]. Возможно, приведенные данные бактериологического обследования могли быть сильно искажены, поскольку многие пациенты уже принимали антибиотики [19].

В течение 1968−1969 гг. от пандемии гонконгского гриппа, вызванной вирусом гриппа A (H3N2), во всем мире погибло около 2 млн человек [20, 21]. В частности, в 1969 году в Великобритании был зарегистрирован 55%‑ый рост cмepтности от респираторных инфекций, большинство из которых ассоциировалось со вторичной бактериальной пневмонией [22]. Стафилококковая пневмония оказалась основной причиной осложненного течения гриппа, вызванного гонконгским штаммом. Например, из 129 обследованных взрослых с диагнозом «пандемический грипп» пневмония была установлена у 16%, из которых 40% случаев (6% всех 129 случаев гриппа) были cмepтельными. S. aureus или Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) присутствовали в 75% постмортальных образцов [23]. Интересно, что при пандемии «испанки» доминирующим патогеном, ассоциированным с пневмонией и летальными исходами, был S. pneumoniae, а при пандемиях 1957 г. и 1968 г. превалирующим этиологическим агентом вторичных бактериальных пневмоний был стафилококк. Возможной причиной этого могло быть широкое применение антибиотиков и, как следствие, развитие антибиотикорезистентности именно у S. aureus.

Пандемия гриппа в условиях наличия противогриппозных вакцин, антивирусных препаратов и антибиотиков

В 2009 году вспышка гриппа, вызванная штаммом A(H1N1)pdm09, в течение 4 недель распространилась на 41 страну [20, 24]. Варианты сезонных гриппозных вакцин, выпущенных в сезон 2009 года, не соответствовали по компоненту H1 антигенным свойствам вновь появившегося пандемического штамма. Считается, что во всем мире эпидемия привела к гибели 284 000 человек [25]. В США во время пандемии гриппа 2009 года частыми причинами cмepти также были вторичные бактериальные инфекции, в основном S. pneumoniae и S. pyogenes [26, 27]. Американские исследователи выявили, что 77 летальных исходов в период с мая по август 2009 года были ассоциированы с бактериальными инфекциями почти в 30% случаев, 46% из которых были вызваны S. pneumoniae, 9% – S. aureus и 1% – H. influenzae. Palacios et al. исследовали образцы носоглоточных мазков почти у 200 больных пандемическим гриппом: H. influenzae обнаружена в 52%, S. pneumoniae – в 31% и S. aureus – в 18% образцов [28]. Тяжесть заболевания наиболее часто коррелировала с выделением S. pneumoniae.

В исследовании 838 критически больных детей в США показано, что в течение 72 ч после госпитализации в отделение интенсивной терапии у 33% детей развивалась бактериальная суперинфекция. При этом 48% выделенных патогенов относились к метициллинрезистентным штаммам S. aureus (methicillin-resistant S. aureus, MRSA), 5,5% – к S. pneumoniae и 5% – к H. influenzae [29].

Таким образом, несмотря на широкое внедрение сезонных гриппозных вакцин, противовирусных препаратов и антибиотиков, проблема бактериальных осложнений при гриппе не потеряла актуальности. Более того, развитие резистентности бактериальной флоры к современным антибиотикам может обострить эту проблему при новой пандемии гриппа [30].

Респираторные вирусные инфекции негриппозной этиологии как триггеры вторичных бактериальных пневмоний

Современное состояние диагностики позволяет проводить анализ бактериальных осложнений при различных респираторных инфекциях негриппозной этиологии. В Таблице 1 суммированы результаты многочисленных исследований, в которых прослежена взаимосвязь возбудителей респираторных вирусных инфекций с определенными бактериальными патогенами, ассоциированными с такими осложнениями, как пневмония, отит, синусит и менингит. Несмотря на отсутствие пандемического потенциала, другие представители респираторных вирусов оказались не менее опасными триггерами вторичных бактериальных осложнений, чем вирусы гриппа. Например, представитель семейства Paramyxoviridae метапневмовирус человека (hMPV) по тяжести осложнений не уступает вирусу гриппа. Осложнения включают как вирусную пневмонию с развитием ОРДС, так и вторичную бактериальную пневмонию [31]. Другой представитель этого семейства – респираторно-синцитиальный вирус (respiratory syncytial virus, RSV) – оказался более опасным, чем возбудитель гриппа, по параметру cмepтности пациентов, госпитализированных с диагнозом «пневмония». Оказалось, что cмepтность от всех причин через 20 суток после госпитализации среди пациентов с RSV инфекцией (18,4%) выше, чем среди пациентов с гриппом (6,7%) [32]. К сожалению, для профилактики и лечения пневмовирусов отсутствуют вакцины и эффективные противовирусные препараты, как и для большинства респираторных вирусов негриппозной этиологии.

Таблица 1. Респираторные вирусы и ассоциированные с ними бактериальные вторичные инфекции

Вирусы, интерферон и лечение ОРВИ.

Немного о вирусах и противовирусных средствах.
Расскажу по секрету – настоящих противовирусных средств пока еще не существует, они еще до сих пор не открыты наукой, как бы это не странно звучало… Почему? Все просто. Мы говорили об иммуноглобулинах и общих принципах работы иммунитета (см. статью ранее). Однако, я сознательно обошла в первой части нашего разговора вопрос о системе интерферона. Хотя этой системе отводится достаточно важная роль в вопросах формирования иммунного ответа на первоначальном этапе, когда вирусы или микробы только атакуют организм. Причем с микробами все проще – они повреждают поверхность клеток снаружи, не проникая вглубь самой клетки, поэтому, их достаточно просто подавить медикаментами – точнее антибиотиками. В этом отношении вирусы гораздо опаснее и коварнее – они во внешней среде являются частицами неживого происхождения – то есть по сути это капсула с генной информацией внутри. А вот проникая внутрь клетки, они становятся живыми – способны размножаться и вредить хозяину.

Именно за счет их способности проникать внутрь клетки и прикрываться клетками хозяина как щитом, от вирусов и не разработано до сих пор эффективного лекарства. Как только наука научится проникать лекарствами внутрь клетки, убивая там вирусы, и в то же время не повреждая самих клеток, мы научимся лечить СПИД и гepпeс, Гепатит С и прочие вирусные болезни, полносью освобождая от них тело. Это и будут истинные противовирусные препараты – убивают вирус, не трогают организм.

Все препараты, которые вы видите в рекламе, так называемые «противовирусные» лекарства на самом деле не действуют на вирусы, они просто активируют одну из систем иммунитета (чаще всего интерферон, о котором и пойдет дальше речь), либо просто повышают общую сопротивляемость. Что можно сделать и не тратя бешеных денег на пустые таблетки. А большинство из так называемых «противовирусных» препаратов – арбидолы, оциллкококцинумы, афлубины и анафероны, вообще никак не влияют на болезнь, это своего рода плацебо1. Будете ли вы их принимать или нет – организм справится одинаково с ними и без них, но вашим нервам будет спокойнее – вы же полечили ребенка!

(1).Плацебо (цит.Википедии) — вещество без явных лечебных свойств, используемое в качестве лекарственного средства, лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата. Иногда капсулу или таблетку с плацебо называют пустышкой.

Так что же интерферон?
Интерферон – это один из механизмов защиты, выработанный в процессе эволюции человека для защиты от вирусных атак. После того, как в организм проникают вирусы, они встраиваются в геном поврежденных клеток, запускают свою программу и заставляют их работать на себя, производить новые вирусные частицы. Конечно, клетки пытаются хоть как-то сопротивляться такой агрессии – запускается система интерферона.

Интерфероны – это особая группа белков, которые производятся клетками иммунной системы человека и животных в ответ на проникновение в тело или развитие внутри самого тела чужеродного и вредного – бактерий, вирусов, грибов, простейших, паразитов, нежизнеспособных или перерожденных в опухоли клеток. Всего существует три вида интерферонов: альфа-интерфероны выделяют особые иммунные клетки-лимфоциты, вета-интерфероны продуцируют клетки тканей – фибробласты, гамма –интерфероны производят Т-лимфоциты. Эти интерфероны влияют на ту часть вирусов, которые содержат РНК в своем генетическом коде. Они обладают некоторой противоопухолевой активностью и стимулируют работу иммунных клеток – макрофагов, которые пожирают микробы и отмершие клетки (формируют гной). Гамма-интерфероны влияют на силу воспаления, они усиливают действие альфа-интерферонов.

Есть еще отдельный омега-интерферон – он сигнальный, выделяется лейкоцитами в тех местах, где внедрились вирусы или развилась опухоль – он подзывает всех остальных на помощь.

Как действует интерферон?
После того, как клетка заразилась вирусом, он в ней начинает активно размножаться. Но одновременно с этим клетки начинают бунтовать против агрессии. Поврежденные клетки начинают производить интерферон, чтоб защитить себя от захватчиков. Интерферон, выйдя из поврежденной клетки, оббегает все соседние клетки, предупреждая их об опасности и делая не проницаемыми для вируса. Кроме того, интерферон сигналит всем о том, чтоб прятали все свои запасы, не давая вирусам «еды и питья», то есть строительного материала для сбора новых вирусных частиц. Так клетки начинают противостоять вирусам (да и всем другим частицам тоже).

Сам интерферон вирусов не убивает, но он помогает клеткам «встать на восстание», своего рода «Ленин на броневике», не дающий клеткам пускать к себе вирусы. Интерферон – вещество очень активное – достаточно 1-2 молекул его для каждой клетки, чтобы начать активную борьбу. Кроме того, в отличие от антител и иммуноглобулинов, которые выpaбатываются каждый на строго определенную заразу, интерферон выделяется в ответ на любого неприятеля – вируса, микроба, повреждение клетки.

Плюсы интерферонов.
В отличие от антител, которые выpaбатываются к 5-7 дню болезни. Интерфероны начинают активно воевать с вирусами с самого начала болезни, только вот в начале болезни их маловато! Они действуют с первых часов болезни, концентрация их прогрессивно возрастает, достигая пика к трем-четырем дням. Клетки, пораженные вирусами, путем своей гибели выделяют интерфероны и спасают соседей от распространения вирусов. Интерферон не проникает в другие клетки, он сигнализирует им с помощью рецепторов на поверхности (своего рода рассылает всем смс-ки об опасности). После этого сообщения клетки начинают выделять вещества, не пускающие вируса внутрь, или делаются непригодными для жизни вируса. Часть интерферона сцепляется с вирусами, не давая ему размножиться и оставить потомство, разносясь током крови по организму, поднимает систему иммунитета на бой, направляя в очаг воспаления новые иммунные клетки. За счет интерферонов очаг болезни обычно ограничивается отдельной областью – носом, горлом, кожей, то есть тем местом, где вирус проник.
Чем больше и активнее выделяется иммунитет – тем быстрее локализуется вирус и быстрее справится с ним организм.

Конечно, есть и минусы…
Реклама рассказывает, как здорово принимать препараты для профилактики. Однако – это мягко скажем, преувеличение и лукавство, родители склонны переоценивать возможности интерферонов в работе организма.
Интерферон не может осуществлять профилактику болезней, поэтому, вопреки рекламе, принимать его для профилактики болезней бесполезно. Почему? Все просто. Его работа начинается только после того, как вирус попал в организм, размножился и уже повредил часть клеток, то есть, по сути, только когда ребенок заболел. Назначать его для предотвращения болезни не имеет смысла.

Вирусы попадают на поверхность носа и горла, тихонько размножаются там в геометрической прогрессии каждые 15-30 минут. А когда их уже достаточно много для агрессии, начинают повреждать клетки, тогда и включается интерферон – он болезнь то уже в разгаре! Интерферон – это белковая молекула, и на ее синтез организмом необходимо некоторое время, поэтому, он все равно запаздывает в борьбе с вирусами, облегчая течение болезни, но полностью предотвратить ее он не в силах. Позже ему помогают другие части иммунитета.

Кроме того, дети до 3-4 лет, в силу особенностей иммунитета, он у них еще не до конца созрел и сформировался, не могут быстро и активно синтезировать достаточно интерферона для борьбы с болезнью. Еще сильнее снижается выработка иммунитета в холодный сезон, у дистрофичных, анемичных, ослабленных малышей, кто плохо ест мясную пищу, подвержен стрессу (садики – тоже стресс). Кроме того, интерферон не выpaбатывается при перегреве или при переохлаждении.

Теперь о лекарствах…
С 60-х годов прошлого века иммунную систему активно изучают, и в ходе исследований был открыт интерферон. С этого времени началась новая эра в лечении болезней. На сегодня существуют масса методик получения интерферона – однако, в отличие от многих других лекарств, которые можно получить на животных, интерферон видоспецифичен, то есть интерферон других биологических видов нам не подойдет. Его можно получить только путем искусственного культивирования лейкоцитов человека (берут из донорской крови). Это позволило с 80-х годов прошлого века получать его в промышленных масштабах и применять как лекарство. Только вот не все так радужно.

Во-первых, в больших дозах он тормозит рост и развитие любых клеток организма.
Во-вторых, он не прекращает развитие вирусной инфекции, а только облегчает ее течение и сокращает сроки болезни (и то только если принимать его правильно – в первые двое-трое суток болезни, когда своего еще мало).
В-третьих, натуральный интерферон очень нестойкий. Он быстро разрушается в организме человека, поэтому, его надо вводить очень часто, каждые 2-4 часа.
В-четвертых, в связи с распространением ВИЧ-инфекции применять его опасно – все-таки это препарат из крови.

А как же свечки, которые назначают почти всем детям? Если вы откроете и почитаете инструкцию, Вы поймете, что это не сам интерферон – это особые вещества, индукторы или стимуляторы его выделения самим организмом. К ним относятся циклоферон и его аналоги, это нетоксичные, неаллергенные вещества, которые дают организму комaнду усилить синтез интерферона. Их получают синтетически, с помощью особых генных технологий. То есть никаких препаратов крои не используется, а значит, и даже теоретического риска ВИЧ нет.

Такие препараты тоже принято называть интерферонами – в России разрешены к применению реаферон, виферон, гриппферон, реальдерон, роферон-А, интрон-А, берофор, генферон, кипферон. Они бывают в различных формах – растворы для внутривенных вливаний, свечи, капли в нос и глаза, таблетки, пленки, мази.

Однако, помним опять же о том, что они будут активны ТОЛЬКО для лечения вирусных и прочих инфекций, когда ребенок заболел в первые 2-3 суток. Далее смысл их назначения теряется. Иногда они становятся полезными при хронических вялотекущих инфекциях, с целью их быстрейшего завершения.

А вот капать в нос и мазать мазью малыша перед выходом из дома – перевод денег и нервов родителей. Помня описанный выше механизм действия, вы сами поймете, что это не поможет. Однако, капанья и мазанья — это опять же эффект плацебо. Вы спокойны, что намазали дитя и «защитили от всего», ребенок не нервничает, а нервы – это стресс и снижение иммунитета!

Об укреплении иммунитета и повышении общей сопротивляемости детей мы поговорим в другой раз – там тоже есть о чем рассказать. Но это уже другая история…

Принципы терапии и профилактики вирусных инфекций

Химиотерапия и химиопрофилактика вирусных инфекций кардинально отличается от химиотерапии бактериальных инфекций. Вирусы — внутриклеточные паразиты, не имеющие тех мишеней, на которые действуют антибиотики у бактерий. Общая стратегия поиска противовирусных препаратов основана на знании цикла репродукции вируса. Мишенью действия антивирусных препаратов являются ключевые этапы взаимодействия вируса с клеткой — процессы адсорбции, проникновения вируса в клетку, процессы депротеинизации вируса, а также синтетическая фаза вирусной репродукции (трaнcкрипция, трaнcляция и репликация), сборка, созревание и выход вируса из клетки. Основываясь на этих принципах, в настоящее время получены и успешно используются следующие группы противовирусных препаратов:

1 группа — аномальные нуклеозиды — аналоги предшественников нуклеинового обмена, ингибируют функции вирусных полимераз или включаются в цепочку нуклеиновой кислоты, делают ее нефункциональной.

Аналог пиримидина — йоддезоксиуридин, применяется для лечения герпетических кератитов, кожного гepпeса и цитомегалии. Пуриновые аналоги — видорабид, применяют для лечения герпетических энцефалитов, ветряной оспы и опоясывающего гepпeса. Ацикловир (зовиpaкс) — используют также для лечения разных видов герпетической инфекции. Рибовирин (виразол) — эффективен против РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Для лечения ВИЧ-инфекции получены нуклеозидные аналоги, ингибирующие обратную трaнcкриптазу ВИЧ — азидотимидин (зидовудин), тимазид (фосфатид), хивид (зальцитабин).

2 группа — производные адамантанамина гидрохлорида. Препараты: амантадин и ремантадин, ингибируют репродукцию вирусов гриппа, кори, краснухи. Наиболее эффективны в отношении гриппа А. Механизм действия — нарушение депротеинизации вируса.

3 группа — тиосемикарбазоны. Препарат метисазон (марборан), активен против вирусов натуральной оспы. Механизм действия препарата заключается в подавлении синтеза вирусных белков и сборки вирусных частиц.

4 группа — ингибиторы протеаз вирусов. Сущность противовирусного эффекта заключается в том, что многие белки пикорна-, орто-, адено-, тога-, ретровирусов формируются из крупных молекул-предшественников и лишь после разрезания этих белков на фрагменты протеазами. Используют ингибиторы протеаз, такие как: гордокс, контрикал, e-аминокапроновую кислоту, при лечении инфекций, вызванных этими вирусами. В нашей республике для лечения ВИЧ-инфекции используют препарат этой группы — инвиразу (саквинавир).

5 группа — одно из новых и перспективных направлений химиотерапии — создание препаратов типа «нуклеаз», способных повреждать геном вирусов, что даст возможность лечить интеграционные вирусные болезни.

6 группа — интерфероны. В настоящее время используется a-интерферон (лейкоцитарный ИФ) как для лечения, так и для профилактики, особенно респираторных вирусных инфекций. Механизм действия — нарушение синтеза вирусных белков. Широкое применение получил g-ИФ или иммунный интерферон. g-ИФ усиливает функцию Т-киллеров и естественных киллеров, Т-эффекторов ГЗТ. Используется для лечения злокачественных опухолей и вирусных инфекций. Все чаще используются препараты рекомбинантных интерферонов.

7 группа — иммуноглобулины (Ig) вирусспецифические, которые получают из крови реконвалесцентов или специально вакцинированных доноров. Используются для профилактики кори, гепатитов А, В, гриппа, парагриппа и других вирусных инфекций (для профилактики бешенства используется антирабический иммуноглобулин, полученный из крови иммунизированных животных). Ig интерферируют с вирионами, предотвращают адсорбцию вируса на чувствительных клетках. Иммуноглобулин для внутривенного введения используют для лечения генерализованных форм вирусных болезней.

8 группа — вакцины. Для профилактики ряда вирусных инфекций в настоящее время используют убитые вакцины, содержащие инактивированные формалином или b-пропиолактоном вирусы (вакцина против гриппа, кори, полиомиелита, японского и клещевого энцефалитов, бешенства) ; живые (аттенуированные) вирусные вакцины, содержащие вирусы с ослабленной вирулентностью (вакцина против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, полиомиелита, бешенства, желтой лихорадки и др.) ; субъединичныевакцины, содержащие вирусные протективные антигены (субъединицы) (вакцина против гриппа) ; рекомбинантные (генно-инженерные) вакцины (вакцина против гепатита В, для получения которой ген, кодирующий НВs-антиген, внедрен в геном дрожжевой клетки). В стадии разработки находятся синтетические вакцины.