Темозоломид

Темозоломид (Temozolomide)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Темозоломид

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Темозоломид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фармакология

В системном кровотоке при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено алкилированием гуанина в положении О6 и N7 (дополнительно) с последующим запуском механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушает структуру и синтез ДНК , клеточный цикл.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ . C_max достигается через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин), прием пищи понижает C_max на 33%, AUC — на 9%. Слабо связывается с белками крови (10–20%). Проходит через ГЭБ , проникает в спинномозговую жидкость. Не метаболизируется в печени. Т_1/2 из плазмы — 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т_1/2 не зависят от дозы. Плазменный клиренс не зависит от возраста, функции почек, курения. Выводится преимущественно почками, 5–10% — в неизмененном виде, остальное — в виде 4-амино−5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида и неидентифицированных полярных метаболитов.

У детей AUC больше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза на один цикл лечения у детей и взрослых одинакова — 1000 мг/м 2 . На фоне нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетические параметры не изменяются.

В доклинических исследованиях на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м 2 , отмечено токсическое и тератогенное действие на плод.

Применение вещества Темозоломид

Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (1 линия терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к дакарбазину, выраженная миелосупрессия, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Возраст до 3 лет при мультиформной глиобластоме и до 18 лет при злокачественной меланоме (эффективность и безопасность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (отсутствует клинический опыт), при необходимости назначения следует предупредить пациентку о возможном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (сведения о проникновении в грудное молоко отсутствуют).

Побочные действия вещества Темозоломид

Со стороны нервной системы и органов чувств: повышенная утомляемость (22%), головная боль (14%), сонливость (6%), 2–5% — астения, недомогание, головокружение, парестезия, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тромбоцитопения (19%) и нейтропения (17%) 3 или 4 степени у пациентов с глиомой (с госпитализацией и/или отменой терапии в 8% и 4% случаев), у пациентов с меланомой — 20% и 22%, соответственно (с госпитализацией и/или отменой терапии в 3% и 1,3% случаев), обратимая миелосупрессия (в течение первых циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота (43%) и рвота (36%) средней или слабой степени выраженности (не более 5 приступов рвоты в сутки), сильная тошнота и рвота (4%), запор (17%,), анорексия (11%), диарея (8%), 2–5% — диспепсия.

Аллергические реакции: сыпь (6%), 2–5% — зуд.

Прочие: лихорадка (6%), 2–5% — болевой синдром, в т.ч. боль в животе, одышка, озноб, алопеция, уменьшение массы тела.

Взаимодействие

Одновременный прием средств, угнетающих костный мозг, увеличивает вероятность миелосупрессии. Вальпроевая кислота понижает клиренс темозоломида.

Передозировка

Симптомы: нейтропения, тромбоцитопения (при разовом приеме в дозах 1000 мг/м 2 и более).

Лечение: поддерживающая терапия.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Темозоломид

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Лечение начинают, если число нейтрофилов не менее 1,5·10 9 /л, тромбоцитов — не менее 100·10 9 /л. Обязателен клинический анализ крови до начала и во время терапии: на 22-й день, т.е. на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее 48 ч после этого дня) и далее 1 раз в неделю, пока число нейтрофилов не достигнет 1,5·10 9 /л, а число тромбоцитов — 100·10 9 /л. При числе нейтрофилов менее 1,0·10 9 /л или тромбоцитов менее 50·10 9 /л в ходе любого цикла лечения необходимо уменьшение дозы в следующем цикле (минимальная рекомендованная доза — 100 мг/м 2 ).

Женщинам детородного возраста, а также мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после его окончания необходимо использовать эффективные противозачаточные средства. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения ввиду возможного риска необратимого бесплодия.

С осторожностью применять у больных старше 70 лет (повышен риск развития нейтро- и тромбоцитопении) и у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек. При попадании порошка из поврежденной капсулы на кожу или слизистые оболочки, его следует немедленно и тщательно смыть водой. Опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Особые указания

Антиэметики принимают до или после приема темозоломида. При наличии сильной рвоты (более 5 приступов в течение 1 сут) необходимо предварительное проведение антиэметической терапии.

Темозоломид

Темозоломид, диоксид кремния коллоидный, винная кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, безводная лактоза, стеариновая кислота, титана диоксид, желатин, изопропанол, пропиленгликоль, индигокармин, оксид желтый.

Форма выпуска

Капсулы желатиновые темно-голубого цвета 5, 20, 100, 140, 250 мг в пластиковых флаконах в картонной упаковке № 5, 20.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Средство с имидазотетразиновой структурой с противоопухолевым эффектом, обусловленное алкилирующим действием. Попадая в системный кровотоке быстро превращается в активное соединение МТИК (монометилтриазеноимидазолкарбоксамид), цитотоксичность которого обусловлена алкилированием гуанина в различном положении. Предположительно такие цитотоксические повреждения, запускают механизм восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Препарат быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в крови достигается через один час после приема дозы. Прием препарата совместно с пищей снижает величину максимальной концентрации. Проникает через ГЭБ. Связь с белками плазмы на уровне 10-20%. Выводится из организма с мочой. Период полувыведения 2 часа.

Показания к применению

• В терапии злокачественных глиом при рецидивах или прогрессировании заболевания после курса стандартной терапии;
• Лечение распространенной злокачественной меланомы с наличием метастазов (в качестве препарата первого ряда).

Противопоказания

Высокая чувствительность к препарату, миелосупрессия, период беременности и лактации. Принимать с осторожностью пациентам после 70 лет и наличии нарушений функции почек и печени, пациентам, чья профессиональная деятельность требует высокой концентрации внимания.

Побочные действия

Темозоломид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Принимать, натощак, проглатывать капсулы целиком за один час до приема пищи, запивая водой.

Начальная доза для взрослых — 200 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней подряд в течении 28-дневного терапевтического цикла. Пациентам, проходившим курс химиотерапии ранее, начальную дозу уменьшают до 150 мг/м2 с последующим повышением дозировки во втором цикле до 200 мг/м2. Продолжительность курса индивидуальна.

Передозировка

Симптомы передозировки — нейтропения, при приеме препарата в разовых дозах более 1000/м2 мг возможно развитие тромбоцитопении.

Взаимодействие

Одновременное применение препарата с Вальпроевой кислотой способствует снижению клиренса Темозоломида. При совместном приеме Темозоломида с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, возрастает риск развития миелосупрессии.

Условия продажи

Условия хранения

При температуре до 25°C.

Срок годности

Аналоги Темозоломида

Тезалом, Темодал, Темозоломид-Тева, Темомид, Темозоломид-ТЛ, Темцитал, Темозоломид-Рус.

Отзывы о Темозоломиде

Темозоломид/темодал в терапии пациентов с анапластической астроцитомой достаточно эффективен. Препарат также используется в период лучевой терапии и после нее, при лечении впервые диагностированной мультиформной глиобластомы. В настоящее время для пациентов с глиобластомой сочетание радиотерапии и Темозоломида является терапией первой линии.

Побочные эффекты препарата относительно легкие, поскольку его кумулятивная токсичность относительно невелика. Однако, применение препарата оправдано лишь при наличии выявленных факторов прогноза эффективности препарата, наиболее доказанным среди которых является степень метилирования MGMT.

Назначение Темозоломида при опухолях «вслепую», при отсутствии исследований на наличие маркеров эффективности, а также, опухолей, неподтвержденных морфологически ни с клинических, ни с экономических сторон не оправдано.

Цена Темозоломида, где купить

Цена капсул Темозоломид 100 мг №5 варьирует в пределах 10290 —19820 рублей за упаковку; Темозоломид 250 мг №5 — от 26460 до 57520 рублей. Купить Темозоломид в большинстве аптек Москвы и других городов можно по предварительному заказу.

Инструкция по применению лекарств, аналоги, отзывы

Инструкция от таблеток Listel.Ru

Главное меню

Только самые актуальные официальные инструкции по применению лекарственных средств! Инструкции к лекарствам на нашем сайте публикуются в неизменном виде, в котором они и прилагаются к препаратам.

Темозоломид*

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РЕЦЕПТУРНОГО ОТПУСКА НАЗНАЧАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ ТОЛЬКО ВРАЧОМ. ДАННАЯ ИНСТРУКЦИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ.

Описание действующего вещества Темозоломид/ Temozolomidum.

Формула: C6H6N6O2, химическое название: 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид.
Фармакологическая группа: противоопухолевые средства/ алкилирующие средства.
Фармакологическое действие: алкилирующее, противоопухолевое, иммунодепрессивное.

Фармакологические свойства

Темозоломид представляет собой имидазотетразиновый алкилирующий препарат, который обладает противоопухолевой активностью. При физиологических значениях pH темозоломид в системном кровотоке быстро химически превращается в цитотоксичный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид. Цитотоксическое действие монометилтриазеноимидазолкарбоксамида развивается в результате алкилирования гуанина в положении О6 и дополнительно N7; в дальнейшем запускается механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Темозоломид нарушает клеточный цикл, образование и структуру ДНК.
После приема внутрь темозоломид полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация достигается через 30 – 90 минут (самое раннее достижение максимальной концентрации составляет 20 минут). Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 33%, площадь под кривой концентрация — время на 9%. После приема темозоломида внутрь средняя степень выведения с фекалиями в течение 1 недели составляла 0,8%, что указывает на полное всасывание препарата. Темозоломид с белками плазмы крови связывается слабо (10 – 20%). Проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость. В печени не метаболизируется. Период полувыведения из плазмы составляет 1,8 часа. Период полувыведения, объем распределения и клиренс не зависят от дозы. Плазменный клиренс не зависит от функции почек, возраста, курения. Темозоломид выводится в основном почками, 5 – 10% выводится в неизмененном виде, остальная часть выводится в виде метаболитов: 4-амино−5-имидазол-карбоксамида гидрохлорид, темозоломидовая кислота и неидентифицированные полярные метаболиты. У детей площадь под кривой концентрация — время больше, чем у взрослых. Но максимальная переносимая доза на один цикл терапии у взрослых и детей одинаковая и составляет 1000 мг/м 2 . При легком или среднем нарушении функции печени фармакокинетические параметры темозоломида не изменяются. В доклинических исследованиях на кроликах и крысах, которые получали 150 мг/м 2 темозоломида, было отмечено тератогенное и токсическое действие на плод.

Читать еще:  Почему развиваются онкологические заболевания у беременных женщин

Злокачественная глиома (анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома) при наличии прогрессирования заболевания или рецидива после стандартного лечения; впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с дальнейшей адъювантной монотерапией) ; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (1 линия лечения).

Способ применения темозоломида и дозы

Темозоломид принимается внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи; препарат необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Также возможно внутривенное введение темозоломида, для этого готовится раствор для инфузий. Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе только с раствором хлорида натрия 0,9 %. Темозоломид несовместим с растворами декстрозы. Исследования совместимости темозоломида с другими внутривенными препаратами или вспомогательными веществами не проводились, поэтому не следует проводить их одновременную совместную инфузию, применяя одну систему. Дозировка устанавливается индивидуально в зависимости от показаний и переносимости препарата.
Использование темозоломида возможно только под контролем врача, который имеет опыт химиотерапии.
Терапию начинают, если количество тромбоцитов не менее 100•10^ 9 /л, нейтрофилов — не менее 1,5•10^ 9 /л. Обязательно проводить клинический анализ крови до и во время лечения: на 22-й день, то есть на 21-й день после приема первой дозы (но не позднее двух суток после этого дня) и затем один раз в неделю, пока количество тромбоцитов не достигнет 100•10 9 /л, а количество нейтрофилов — 1,5•10 9 /л. При количестве тромбоцитов менее 50•10 9 /л или нейтрофилов менее 1,0•10 9 /л в ходе любого цикла терапии следует снизить дозы в следующем цикле (минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м 2 ).
Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии и в течение полугода после его окончания следует применять эффективные противозачаточные средства. Ввиду возможного риска развития необратимого бесплодия мужчинам до начала терапии рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы.
Противорвотные препараты принимают до или после приема темозоломида. При сильной рвоте (более 5 приступов в течение 24 часов) необходимо предварительное проведение противорвотной терапии.
Рекомендуется проведение профилактической терапии против возбудителя пневмоцистной пневмонии, так как у пациентов, которые получают комбинированное лечение с лучевой терапией, повышен риск развития пневмоцистной пневмонии. Хотя более частое развитие пневмоцистной пневмонии связано с более длительными сроками терапии темозоломидом, необходимо проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития этого осложнения у всех больных, которые получают темозоломид, в особенности вместе с глюкокортикостероидами.
Функциональное состояние почек, которое определялось по величине клиренса креатинина, не влияло на клиренс темозоломида.
Нет данных о действии темозоломида на параметры функции печени, такие как общий белок, сывороточный альбумин, щелочная фосфатаза, билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза. Показатели фармакокинетики у лиц с тяжелыми нарушениями функционального состояния печени достаточно не изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью не требуется. Показатели фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести и с нормальной функцией печени сопоставимы.
При лечении темозоломидом отмечалась развитие печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Поэтому перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели выше нормы, то врач должен оценить соотношение польза и риск применения препарата, в том числе риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени во время и после каждого цикла лечения. У больных со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения лечения. Токсическое поражение печени может развиться через несколько недель и более после окончания использования темозоломида.
С осторожностью использовать у пациентов старше 70 лет (риск развития тромбоцитопении и нейтропении повышен) и у больных с выраженным нарушением функционального состояния почек или/и печени.
Опыт использования темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.
В случае попадании препарата из поврежденной капсулы на слизистые оболочки или кожу, его необходимо немедленно и тщательно смыть водой.
Во время лечения рекомендуется отказаться от управления транспортными средствами и занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к дакарбазину), выраженная миелосупрессия, период лактации, беременность, возраст до 3 лет при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме, возраст до 18 лет при впервые выявленной мультиформной глиобластоме или злокачественной меланоме (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Пожилой возраст, выраженная печеночная или/и почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование темозоломида противопоказано при беременности. Отсутствует клинический опыт применения темозоломида при беременности. В случае необходимости назначения темозоломида при беременности пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Женщинам детородного возраста и мужчинам во время терапии и в течение полугода после его окончания следует применять эффективные противозачаточные средства. Ввиду возможного риска развития необратимого бесплодия мужчинам до начала терапии рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы. На время терапии темозоломидом необходимо прекратить кормление грудью (неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком).

Побочные действия темозоломида

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз полости рта, раневая инфекция, фарингит, герпес опоясывающий, оппортунистические инфекции, гриппоподобные симптомы, простой герпес, другая инфекция, инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.
Сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): ощущение сердцебиения, кровоизлияния, отеки, отеки ног, повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, периферический отек, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, апластическая анемия (включая летальный исход), фебрильная нейтропения, миелосупрессия, панцитопения, петехии, миелодисплатический синдром.
Нервная система и органы чувств: повышенная утомляемость, беспокойство, бессонница, эмоциональная лабильность, ажитация, поведенческие расстройства, апатия, депрессия, галлюцинации, головная боль, судороги, сонливость, спутанность сознания, афазия, головокружение, астения, нарушение равновесия, ухудшение памяти, амнезия, нейропатия, нарушение концентрации, парестезии, тремор, расстройство речи, эпилептический статус, гемипарез, экстрапирамидные расстройства, атаксия, дисфазия, нарушение восприятия, нарушение походки, гипестезия, гиперестезия, снижение координации, сенсорные нарушения, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, нейропатия, гемиплегия, извращение вкуса, извращение обоняния, нечеткость зрения, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, ограничение полей зрения, диплопия, сухость глаз, ухудшение слуха, средний отит, гиперакузия, звон в ушах, боль в ушах, глухота, вертиго.
Дыхательная система: одышка, кашель, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, заложенность носа, синусит, бронхит, пневмонит, интерстициальный пневмонит, фиброз легких.
Пищеварительная система: тошнота, запор, рвота, стоматит, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, анорексия, сухость слизистых оболочек полости рта, вздутие живота, снижение массы тела, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство, повышение массы тела, изменение цвета языка, гастроэнтерит, нарушения со стороны зубов, геморрой, гепатотоксичность, холестаз, гепатит, печеночная недостаточность (включая летальный исход).
Кожа и подкожные ткани: сыпь, алопеция, дерматит, эритема, сухость кожи, зуд кожи, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, реакции фотосенсибилизации, эксфолиация, нарушение пигментации, повышенная потливость, мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.
Скелетно-мышечная и соединительная ткань: мышечная слабость, миопатия, артралгия, боль в спине, миалгия, мышечно-скелетные боли.
Мочеполовая система: частое мочеиспускание, недержание мочи, дизурия, импотенция, вагинальное кровотечение, аменорея, меноррагия, вагинит, боли в грудных железах.
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипергликемия, гипокалиемия.
Прочие: синдром Кушинга, усталость, лихорадка, болевой синдром, аллергические реакции (включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек), лучевое поражение, отек лица, покраснение, ухудшение состояния, приливы, озноб, метастатические злокачественные новообразования (включая миелолейкоз), жажда, недомогание, реакции в месте инфузии (раздражение, боль, зуд, отек, ощущение тепла, эритемы, гематомы).

Взаимодействие темозоломида с другими веществами

Вальпроевая кислота снижает клиренс темозоломида.
Совместное использование препаратов, которые угнетают костный мозг, повышают риск развития миелосупрессии.
Совместное использование темозоломида с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.
Совместное использование темозоломида с прохлорперазином, дексаметазоном, фенитоином, ондансетроном, карбамазепином, фенобарбиталом, антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов не изменяет клиренс темозоломида.
Исследований, которые были бы направлены на выяснение воздействия темозоломида на выведение и метаболизм других лекарственных средств, не проводилось. Так как темозоломид слабо связывается с белками плазмы и не метаболизируется в печени, то его воздействие на фармакокинетику других препаратов маловероятно.

Передозировка

При передозировке темозоломидом развиваются гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения), которая отмечается при использовании любой дозы, но более выражено при применении в более высоких дозах, угнетение кроветворения (в том числе осложненное инфекцией), в некоторых случаях продолжительное и выраженное, с летальным исходом. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились пирексия, панцитопения, полиорганная недостаточность, летальный исход.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия; гематологический контроль. Антидот к темозоломиду не известен.

Темозоломид (100 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Капсулы 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг

Одна капсула содержит

активное вещество — темозоломид 20 мг,100 мг, 140 мг, 180 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная (Super Tab 21AN), натрия крахмала гликолят (Тип А, Промижель), кремний коллоидный безводный (Аэросил 200), кислота винная гранулированная (40 mesh), кислота стеари-новая (Speziol L2SM GF Pharma) ;

для 20 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид желтый (Е 172) ;

для 100 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид красный (Е 172) ;

для 140 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, кармоизин, патентованный синий V;

для 180 мг: желатин, титана диоксид (Е171), натрия лаурил сульфат, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Твердые желатиновые капсулы размером № 2, с непрозрачной крышечкой желтого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой черного цвета «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «20 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 20 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «100 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 100 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «140 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 140 мг).

Читать еще:  Саркома Юинга

Твердые желатиновые капсулы размером № 0, с непрозрачной крышечкой коричневого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с маркировкой «TEMOZOLOMIDE» на крышечке и «180 мг» на корпусе. Содержимое капсулы – порошок от белого до светло-розового цвета (для дозировки 180 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Алкилирующие препараты прочие. Темозоломид.

Код АТХ L01AХ03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологическом рН первоначально в активное вещество 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Всасывание. Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается, пик концентрации наступает через 20 мин после введения (среднее время от 0.5 до 1.5 часов). После перорального введения 14С-меченого темозоломида средний показатель выведения 14С с калом за 7 дней после введения дозы составил 0.8 %, что указывает на полное его всасывание.

Распределение. Концентрация темозоломида в крови увеличивается в зависимости от дозы. Средний объем распределения у взрослых пациентов и детей после одной дозы темозоломида варьировал между 0.35-0.63 л/кг и 0.35-0.41 л/кг соответственно. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы, имеют очень низкие прогнозируемые и воспроизводимые коэффициенты изменчивости. Темозоломид выводится быстро и не накапливается в плазме после многократного ежедневного введения дозы препарата. Пациенты детского возраста имеют более высокую концентрацию, чем взрослые пациенты при сопоставимой дозировке.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16 %). Имеющиеся данные позволяют предположить, что препарат способен быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в спинномозговой жидкости.

Выведение. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 часов. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10 % дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде темозоломидной кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) или в виде неидентифицированных полярных метаболитов.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек, функции печени, употребления табака или использования дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов, или фенобарбитала. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых — одинаковая и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Фармакодинамика

Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, оказывающий противоопухолевое, алкилирующее, иммунодепрессивное действие. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — 3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Показания к применению

Темозоломид показан для лечения:

˗ взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в составе комбинированного лечения с применением лучевой терапии (ЛТ) и последующей монотерапией (для дозировок 20 мг, 100 мг, 140 мг и 180 мг) ;

˗ детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии (для дозировок 20 мг, 100 мг и 180 мг).

Способ применения и дозы

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт лечения злокачественных опухолей головного мозга. Следует рассмотреть возможность назначения противорвотных препаратов.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Темозоломид применяют в комбинации с фокальной лучевой терапией (комбинированная фаза), после которой проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза. Темозоломид применяют внутрь, в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 42 дней, одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр применяются в 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендовано, однако еженедельно следует рассматривать вопрос об отсрочке или прекращении приема темозоломида в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение темозоломида можно продолжать на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения (до 49 дней), если соблюдаются все перечисленные ниже условия:

— абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 109/л;

— количество тромбоцитов ≥100 × 109/л;

— критерий общей токсичности (КОТ) для негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно выполнять развернутый анализ крови. Применение темозоломида во время комбинированной фазы лечения следует временно прерывать или полностью прекращать в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Прерывание или прекращение применения темозоломида во время комбинированной терапии (лучевая терапия и темозоломид)

Прерываниеа применения темозоломида

Прекращение применения темозоломида

Абсолютное количество нейтрофилов

0.5 и 1.5 × 109/л и количества тромбоцитов >100 × 109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов снижается до 70 лет). Пациенты пожилого возраста имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у пациентов пожилого возраста.

Непереносимость лактозы и недостаточность лактазы. Темозоломид содержит лактозу, поэтому он не должен назначаться пациентам, страдающим редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Беременность и период лактации

Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Нет данных о применении препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях наблюдались тератогенность и/или фетальная токсичность у крыс и кроликов при введении темозоломида в дозе 150 мг/м2.

Необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предупреждения беременности во время лечения темозоломидом.

Период лактации. Неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком, поэтому во время лечения темозоломидом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность у мужчин. Темозоломид может оказывать генотоксичное действие. Поэтому мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка на протяжении 6 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: Имеются клинические данные применения препарата темозоломида в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5 дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая наблюдалась при приеме любой дозы, но была более выражена при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и летальный исход. Так же имеются данные о пациентах, которые принимали темозоломид более 5 дней (до 64 дней), что приводило к таким проявлениям как инфекционные заболевания, подавление деятельности костного мозга, которое в некоторых случаях было тяжелым и продолжительным, что привело к летальному исходу.

Лечение: рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 5 капсул в стеклянном флаконе янтарного цвета, укупоренной белой полипропиленовой винтовой крышкой с функцией защиты от детей, снабженной индукционной запайкой.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Наименование и страна организации—производителя

Reliance Life Sciences Pvt. Ltd., Индия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Представительство «APC Нeаlthcare Limited» в Республике Казахстан

Наименование и страна организации—упаковщика

Reliance Life Sciences Pvt. Ltd., Индия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «APC Healthcare Limited»

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

Адрес организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан:

Представительство «APC Healthcare Limited»

050040, г. Алматы, ул. Попова 19, офис 301

Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25

Темомид — официальная инструкция по применению

Регистрационный номер

Действующее вещество

Лекарственная форма

1 капсула содержит:

Активное вещество: темозоломид 5 мг, 20 мг, 100 мг и 250 мг;

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, винная кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, лактоза безводная, стеариновая кислота.

Состав капсулы: желатин, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый (для дозировки 5 мг), краситель железа оксид красный (для дозировки 20 мг).

Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 2; корпус желтого цвета, крышечка желтого цвета.

Дозировка 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2; корпус красного цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1; корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0; корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

АТХ :
L.01.A.X.03 Темозоломид

Фармакодинамика

Темозоломид — имидазотетразиновое алкилирующее соединение, обладающее противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Максимальная переносимая доза (МПД ) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м 2 на один цикл лечения.

Фармакокинетика

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой.
Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата; Период полувыведения (Т1/2) из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и Т1/2 не зависят от дозы.
Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема препарата выведение с фекалиями в течение 7 дней составляет 0.8%, что свидетельствует о его полном всасывании. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол- карбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Читать еще:  Миома матки симптомы и лечение, признаки, причины и последствия

Прием вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени сходен с таковым у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Показания к применению

— впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией) ;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

— распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;

— детский возраст до 3-х лет (для рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы) или до 18 лет (для впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы) ;

— редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

— пожилой возраст (старше 70 лет) ;

— выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Препарат Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темомид применяется в дозе 75 мг/м 2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

-абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл,

-число тромбоцитов — не менее 100000/мкл,

-общий критерий токсичности (СТС) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток.

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

Перерыв в приеме препарата Темомид*

Прекращение приема препарата Темомид

Абсолютное число нейтрофилов

>500/мкл, но 10000/мкл, но 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

2- й цикл: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м 2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов — не менее 100000/мкл. Если во 2-м цикле доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и при последующих циклах. Если во 2-м цикле доза была 200 мг/м , в такой же суточной дозе препарат назначается и при последующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения приведены в Таблицах 2 и 3.

На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темомид)

необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток.

Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозы препарата Темомид при адъювантной тепапии

Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. Таблицу 3)

Доза во время 1-го цикла

Доза во время 2-6 циклов (при отсутствии

Уменьшить дозу препарата Темомид на 1 ступень (см. Таблицу 2)

Прекращение приема препарата Темомид

Абсолютное число нейтрофилов

2 , а также в случае рецидива негематологической токсичности 3 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная, меланома (лечение взрослых).

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темомид назначается в дозе 200 мг/м 2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м 2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м 2 в день в течение 5 дней при условии, что в 1-й день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов не менее 100000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов менее 1000/мкл или тромбоцитов менее 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м 2 , 150 мг/м 2 и 200 мг/м 2 . Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м 2 .

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темомид следует прекратить.

Побочное действие

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты).

В приведенной ниже таблице (Таблица 4) указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не установлена).

Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и 0.1% и 10% случаев), часто (>1% и 0.1% и 0.01% и 2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но была более выражена при применении более высоких доз.

Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), результатом которой явились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот темозоломида не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Прием темозоломида совместно с ранигидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Нг-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что
темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Особые указания

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мулыиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота, то при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид, повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения темозоломидом, тем не менее, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата Тем не менее, при применении препарата

Темомид у таких больных следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темомид, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темомид, пациентам мужского пола перед началом лечения, в случае необходимости, рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность управлять транспортным средством

Форма выпуска

Капсулы 5 мг, 20 мг, 100 мг, 250 мг.

По 5 капсул в контейнеры из полиэтилена.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Упаковка
(5) — контейнеры полиэтиленовые (1) — пачки картонные

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.