Фулвестрант (Fulvestrant)

Фулвестрант (Fulvestrant)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Фулвестрант

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Фулвестрант

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Фулвестрант

Антагонист эстрогеновых рецепторов. Белый порошок с молекулярной массой 606,77.

Фармакология

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР).

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующий эффект на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены.

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. При использовании фулвестранта в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение 1-го мес терапии (AUC — 546 нг·день/мл, C_max — 25,1 нг/мл, C_min — 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг).

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) при C_ss предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП , ЛПНП и ЛПВП . Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия Р450. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой — менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет (11±1,7) мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экскреции. T_1/2 составляет 50 дней.

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности.

Нарушения функции почек. Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику фулвестранта.

Нарушения функции печени. При однократном введении фулвестранта пациентам со слабым или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.

Применение вещества Фулвестрант

Местнораспространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фулвестранту; тяжелые нарушения функции печени; беременность и период кормления грудью; детский возраст (до 18 лет).

Ограничения к применению

Нарушения функции почек и печени.

Побочные действия вещества Фулвестрант

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%) ; часто (≥1– ®

FULVESTRANT (ФУЛВЕСТРАНТ)

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Фармакокинетика

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция активного вещества. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций. После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). В равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

T_1/2 составляет 50 дней. Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Читать еще:  Первые симптомы, стадии и лечение рака прямой кишки

Фулвестрант (Fulvestrant)

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция активного вещества. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций. После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). В равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

T_1/2 составляет 50 дней. Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фазлодекс: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Faslodex

Код ATX: L02BA03

Действующее вещество: фулвестрант (fulvestrant)

Производитель: Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ (Германия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Цены в аптеках: от 39300 руб.

Фазлодекс – антиэстроген, противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Фазлодекса – раствор для внутримышечных (в/м) инъекций: вязкая прозрачная жидкость от бесцветного до желтого цвета [по 5 мл в стеклянных шприцах с безопасной системой введения, по 1 или 2 шприца в контурных ячейковых упаковках в комплекте с 1 или 2 запечатанным безопасными стерильными иглами (SafetyGlide TM ) соответственно, в картонной пачке 1 упаковка].

Состав 1 дозы (5 мл раствора, или 1 шприца):

• действующее вещество: фулвестрант – 250 мг;
• вспомогательные компоненты: спирт бензиловый, спирт этиловый 96%, бензилбензоат, касторовое масло.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фулвестрант – активное вещество Фазлодекса – конкурентный антагонист рецепторов эстрогенов. По уровню аффинности к рецепторам схож с эстрадиолом. Блокирует трофическое действие эстрогенов, при этом не проявляет собственной эстрогеноподобной активности. Механизм его действия обусловлен способностью подавлять активность и деградацию эстроген-рецепторов.

Достоверно установлено, что препарат снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Не оказывает стимулирующего воздействия на эндометрий у женщин в постменопаузе, однако при длительной терапии в постменопаузе эффекты фулвестранта не установлены. Также отсутствуют данные по морфологии эндометрия.

Нет данных о влиянии фулвестранта на костную ткань при длительной терапии.

Фармакокинетика

После внутримышечного введения фулвестрант медленно всасывается. Максимальной концентрации достигает примерно через 7 дней. При назначении препарата в дозе 500 мг равновесного состояния удается достичь в течение месяца: AUC (площадь под кривой «концентрация – время») – 546 нг·день/мл, максимальная концентрация – 25,1 нг/мл, минимальная концентрация – 16,3 нг/мл.

При равновесном состоянии плазменный уровень фулвестранта колеблется в относительно узких границах: минимальные и максимальные показатели отличаются приблизительно в 3 раза.

Экспозиция фулвестранта примерно пропорциональна введенной дозе (в диапазоне доз 50–500 мг).

Препарат экстенсивно и быстро распределяется. Большой кажущийся объем распределения составляет 3–5 л/кг и при равновесной концентрации предполагает в основном экстраваскулярное распределение.

Фулвестрант характеризуется высокой связью с белками плазмы – около 99%. Главные компоненты связывания включают фракции липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Роль глобулина, связывающего половые гормоны, не установлена.

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 3- и 17-глюкуронид, сульфон, 17-кетон и 3-сульфат). Идентифицированные метаболиты равны по активности или менее активны, чем фулвестрант. В окислении препарата участвует CYP 3A4 – единственный изофермент из семейства P₄₅₀. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия системы Р₄₅₀.

Выводится фулвестрант преимущественно с фекалиями, менее 1% – с мочой.

Клиренс вещества составляет 11±1,7 мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экстракции.

Период полувыведения – 50 дней.

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от расовой принадлежности пациента, его массы тела (в диапазоне 40–127 кг) и возраста (33–89 лет).

Читать еще:  Антиген плоскоклеточной карциномы

При легких и умеренных нарушениях функции почек не отмечены клинически значимые изменения в фармакокинетике фулвестранта.

После однократного введения Фазлодекса пациентам со слабым или умеренным нарушением печеночной функции (классы A и B согласно классификации Чайлд – Пью) было отмечено повышение площади под кривой «концентрация – время» в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследования по изменению фармакокинетики фулвестранта при тяжелых нарушениях функции печени (класс C согласно классификации Чайлд – Пью) не проводились.

Показания к применению

Согласно инструкции, Фазлодекс применяется у женщин в постменопаузе для лечения местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, прогрессирующего после или во время терапии антиэстрогенами.

Противопоказания

• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• тяжелые нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к любому компоненту в составе препарата.

Фазлодекс с осторожностью должен применяться при нарушениях функции почек и печени.

Инструкция по применению Фазлодекса: способ и дозировка

Фазлодекс вводят медленно (в течение 1–2 минут) в/м. При назначении препарата по 2 дозы необходимо последовательно вводить содержимое двух шприцев в правую и левую ягодичные области.

Взрослым пациенткам, в том числе пожилого возраста, назначают по 2 дозы (500 мг) 1 раз в месяц. В начале лечения обычно рекомендовано введение по 500 мг 2 раза в месяц с интервалом 2 недели.

Инструкция по применению препарата

Не следует автоклавировать входящую в комплект с препаратом иглу, а также дотрагиваться до нее во время использования.

1. Извлечь из контурной ячейковой упаковки стеклянный корпус шприца и убедиться в его целостности. Вскрыть внешнюю упаковку иглы. Сломать перемычку пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной к ней резиновой заглушкой наконечника.
2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять с иглы футляр строго по ее направлению, чтобы не повредить конец. Осмотреть раствор на предмет изменения цвета и наличия сторонних частиц. Удалить из шприца пузырьки воздуха.
3. Медленно (в течение 1–2 минуты) ввести Фазлодекс в ягодичную мышцу (для удобства введения плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности).
4. Извлечь иглу из мышцы и сразу же активировать ее защитное устройство, надавливая на рычаг и переводя его в крайнее переднее положение, чтобы полностью закрыть кончик иглы (в это время возможно появление небольших брызг раствора, оставшегося на игле после инъекции). Важно убедиться, что игла полностью закрыта. Если активировать защитное устройство не удается, следует немедленно поместить иглу в стандартный контейнер. Для максимальной безопасности рекомендуется пользоваться одной рукой, а все манипуляции проводить на расстоянии от себя и окружающих.

Побочные действия

• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (> 10%) – ощущение жара (приливы) ; часто (от > 1 до ≤ 10%) – тромбоэмболия;
• со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота; часто – диарея, рвота, анорексия;
• со стороны мочеполовой системы: часто – инфекции мочевыводящих путей;
• со стороны кожи и кожных придатков: часто – сыпь;
• местные реакции: очень часто – реакции в месте введения Фазлодекса;
• прочие: очень часто – повышение активности печеночных ферментов, астения; часто – реакции повышенной чувствительности (крапивница, отеки), головная боль.

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки не поступали. В каждом шприце находится 1 доза, в связи с чем использование чрезмерной дозы препарата маловероятно. В исследованиях на животных с применением высоких доз фулвестранта были отмечены только эффекты, которые непосредственно или опосредованно связаны с антиэстрогенной активностью Фазлодекса.

При передозировке рекомендуется проведение симптоматической терапии.

Особые указания

Лечение препаратом должно проводиться под строгим контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Учитывая инъекционный способ применения Фазлодекса, следует соблюдать осторожность пациентам с тромбоцитопенией и склонностью к кровотечениям, а также лицам, получающим антикоагулянты.

У женщин с распространенным раком молочной железы тромбоэмболии наблюдаются часто, что нужно учитывать при назначении Фазлодекса пациенткам с риском развития тромбоэмболии.

Нет данных о влиянии фулвестранта на костную ткань при длительной терапии. Однако, учитывая механизм его действия, нельзя полностью исключить вероятность развития остеопороза.

Фазлодекс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние фулвестранта на скорость реакций и способность к концентрации внимания незначительно. Пациентам с симптомами астении следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, к которым также относятся вождение автомобиля и работа со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Фазлодекс противопоказан к применению во время беременности и лактации.

Применение в детском возрасте

Фазлодекс не применяется в педиатрии.

При нарушениях функции почек

При легких и умеренных нарушениях почечной функции (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не нужна. При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина

Фулвестрант — Fulvestrant

• В целом: ℞ (только по рецепту)

• (7 R 8 R 9 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -13-метил-7- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl) нонил] -6,7,8 , 9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta [ ] фенантрен-3,17-диол

• 129453-61-8Y

• DB00947N

• 94553N

• D01161N

• CHEBI: 31638N

• ChEMBL1358N

Читать еще:  Аденома паращитовидной железы фото

Фулвестрант , продаваемые под торговой маркой фаслодекс среди других, это лекарство используется для лечения гормон — рецептор (HR) -положительным метастатического рака молочной железы в постменопаузе женщин с прогрессированием заболевания, а также HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в сочетании с palbociclib у женщин с прогрессированием заболевания после гормональной терапии. Она дается инъекции в мышцу .

Фулвестрант является селективным degrader рецептора эстрогена (серд) и был первым в классе должен быть одобрен. Он работает путем связывания с рецептором эстрогена и дестабилизирует его, в результате чего нормальные клеточные деградации белка процессы , чтобы уничтожить его.

Фулвестрант был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2002 году.

содержание

Медицинские применения

Фулвестрант используются для лечения гормональных рецепторов положительного рака молочной железы метастатической или местно-распространенного неоперабельного заболевания у женщин в постменопаузе; оно дается с помощью инъекции. 2017 Cochrane обзор показал, что безопасным и эффективным в качестве первого или второго линии гормонотерапии.

Он также используется для лечения HR-положительных, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в сочетании с palbociclib у женщин с прогрессированием заболевания после первой линии гормонотерапии.

Он не должен быть использован у женщин с почечной недостаточностью или которые беременны.

Из — за медикамент , имеющим химическую структуру , подобный эстроген , он может взаимодействовать с иммуноанализами для крови эстрадиола концентрации и показать ложно повышенные результаты. Это может привести к неправильному прекращению лечения.

Побочные эффекты

Очень часто (происходит в более чем 10% людей) побочные эффекты включают тошноту, реакции в месте инъекции, слабость и повышенные трансаминазы . Общий (от 1% до 10%) побочные эффекты включают инфекцию мочевых путей, реакцию гиперчувствительности, потерю аппетита, головную боль, сгустки крови в венах , приливы, рвоту, диарею, повышенное билирубин , сыпь и боль в спине.

Фармакология

фармакодинамика

Фулвестрант является антиэстрогеном , который действует в качестве антагониста на рецепторе эстрогена (ER) и дополнительно в качестве degrader рецептора селективного эстрогена (сердо). Он работает путем связывания с рецептором эстрогена и делает его более гидрофобным , что делает рецептор нестабильным и misfold, что , в свою очередь , приводит нормальные процессы внутри клетки , чтобы ухудшить его.

Фармакокинетика

Фулвестрант медленно всасывается и максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются примерно через 5 дней и терминал период полураспада составляет около 50 дней. Фулвестрант высоко (99%) связываются с белками плазмы , включая очень низкую плотность липопротеин, липопротеины низкой плотности и высокую плотность липопротеин. Это , как представляется, метаболизируется по тому же пути , как эндогенные стероиды; CYP3A4 могут быть вовлечены, но не цитохрома маршруты , как представляется, более важным. Это не ингибирует любые ферменты CYP450. Ликвидация почти все через фекалии.

Фулвестрант является синтетическим эстрана стероид и производное от эстрадиола . Алкил — сульфинил фрагмент был добавлен к эндогенным лигандом рецептора эстрогена.

Он был открыт за счет рационального дизайна лекарств, но был выбран для дальнейшего развития через фенотипического скрининга .

Фулвестрант был первый селективный degrader рецептора эстрогена должен быть одобрен. Он был утвержден в Соединенных Штатах в 2002 году и в Европе в 2004 году.

Общество и культура

NICE оценка

В Великобритании Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства (NICE) сказал в 2011 году , что он не нашел никаких доказательств Faslodex было значительно лучше , чем у существующих методов лечения, поэтому его широкое применение не было бы хорошо использовать ресурсы для страны Национальной службы здравоохранения . Лечение Первый месяц по Faslodex, который начинается с нагрузочной дозы, стоит £ 1,044.82 ($ 1666), а последующие процедуры стоят 522,41 £ в месяц. В течение 12 месяцев до июня 2015 года, цена в Великобритании (без НДС) поставки на один месяц, анастрозол (Аримидекс), который от патента, стоимость 89 пенсов / день, и летрозола (FEMARA) стоил 1,40 £ / день.

расширение патентной

Оригинальный патент на Faslodex истек в октябре 2004 года Drugs при условии предварительной маркетинговой регуляторный обзор , имеют право на получение патента расширения, и по этой причине AstraZeneca получила продление патента по декабрь 2011 года AstraZeneca подал позже патенты. Там нет общего Faslodex доступны. Позднее патент Faslodex истекает в январе 2021 Атосс Генетик имеет патент на управление фулвестранта в груди через микрокатетер изобретенного Сьюзен любовь .

Исследование

Фулвестрант был изучен рак эндометрия , но результаты не были многообещающими и по состоянию на 2016 г. развития для этого использования была прекращена.

Поскольку фулвестранта не может быть дано в устной форме, были предприняты усилия по разработке серд препаратов , которые могут быть приняты во рту, в том числе brilanestrant и elacestrant . Клинический успех фулвестранта также привели к попыткам раскрыть и развить параллельный класс наркотиков селективных андрогенных рецепторов деструкторов (SARDs).